泰索帝新颖的版说明书

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1、word核准日期：2006年11月修改日期：2008年1月 2009年3月多西他赛注射液说明书请仔细阅读说明书并在医师指导下使用【药品名称】通用名称：多西他赛注射液商品名称：泰索帝 TAXOTERE英文名称：DOCETAXEL INJECTION汉语拼音：DUO XI TA SAIZHUSHEYE【成份】化学名称： (2R,3S)-N-羧基-3-苯基异丝氨酸,N-叔丁基酯,13-酯链上5-20-环氧-1,2, 4,7,10, 13-六羟紫杉醇-11-烯-9-酮4-乙酸2-苯甲酸酯三水合物泰索帝0.5ml:20mg 每支0.5ml:20mg注射液为将相当于20mg 多西他赛(无水)的多西他赛三羟

2、化合物，溶解于吐温80中而制成。泰索帝2.0ml:80mg 每支2.0ml:80mg注射液为将相当于80mg 多西他赛(无水)的多西他赛三羟化合物，溶解于吐温80中而制成。每毫升泰索帝注射液含有40 mg无水多西他赛。泰索帝溶剂-浓度为13% w/w 的注射用乙醇以95%计水溶液。化学结构式：3H2O分子式：C43H53NO143H2O分子量：本注射剂的全部辅料为：浓溶液：吐温80和氮气；溶剂：95%乙醇和注射用水。【性状】黄至棕黄色的粘稠液体，配有溶剂。几乎不溶于水，高脂溶性。【适应症】多西他赛的适应症如下：乳腺癌1. 适用于局部晚期或转移性乳腺癌的治疗。2. 泰索帝多西他赛联合曲妥珠单抗，

3、用于HER基因过度表达的转移性乳腺癌患者的治疗，此类患者先期未承受过转移性癌症的化疗。3.泰索帝多西他赛联合阿霉素与环磷酰胺用于淋巴结阳性的乳腺癌患者的术后辅助化疗。非小细胞肺癌适用于局部晚期或转移性非小细胞肺癌的治疗，即使是在以顺铂为主的化疗失败后。【规格】10.5ml：20mg；22.0ml：80mg【用法用量】多西他赛只能用于静脉滴注。推荐剂量:一般性多西他赛的推荐剂量为每三周75mg/m2滴注一小时。为减轻体液潴留，除有禁忌外,所有病人在承受多西他赛治疗前均必须预服药物。此类药物只能包括口服糖皮质激素类，如地塞米松，在多西他赛滴注一天前服用，每天16mg例如：每日2次，每次8mg，持续

4、3天。只有医生才能修改治疗方案。多西他赛不能用于中性粒细胞数目低于1500/mm3的病人。多西他赛治疗期间，如果病人发生发热性中性粒细胞减少且中性粒细胞数目持续一周以上低于500/mm3，出现严重或蓄积性皮肤反响或外周神经症状，多西他赛的剂量应酌情递减。乳腺癌在可以手术的淋巴结阳性的乳腺癌辅助化疗中，推荐剂量为：给予阿霉素50mg/m2 与环磷酰胺500mg/m2 一小时后，给予多西他赛75mg/m2，每三周一次，进展6个周期见治疗中调整剂量。治疗局部晚期或转移性乳腺癌患者时，多西他赛单一用药的推荐剂量为100mg/m2。一线用药时，多西他赛75mg/m2联合阿霉素50mg/m2见安全处置建议

5、。与曲妥珠单抗联合用药时，多西他赛推荐剂量为：100mg/m2，每三周一次，曲妥珠单抗每周一次。在一项关键临床研究中，多西他赛首次静脉给药应于曲妥珠单抗第一次用药后一天。如果患者对前次曲妥珠单抗剂量耐受良好，多西他赛以后的用药应紧随曲妥珠单抗静脉输注之后给药。曲妥珠单抗的用法与用量，见其产品说明书。非小细胞肺癌治疗非小细胞肺癌时，对于前期未经治疗的患者治疗非小细胞肺癌推荐剂量为多西他赛75mg/m2并立即给予顺铂75mg/m2 静脉输注30-60分钟。对于前期铂类治疗失败的患者，多西他赛推荐剂量为单一用药75mg/m2 。治疗中调整剂量：一般性：多西他赛应用于中性粒细胞计数1500/mm3的患

6、者。多西他赛治疗期间，如果患者发生发热性中性粒细胞减少且中性粒细胞数目持续一周以上500/mm3，出现重度或蓄积性皮肤反响或重度外周神经症状，多西他赛的剂量应由 100mg/m2 减至75mg/m2 ，与/或由75mg/m2减至60mg/m2 。假如患者在60mg/m2 剂量时仍然出现以上症状，应停止治疗。乳腺癌辅助化疗在关键的临床研究中，承受乳腺癌辅助化疗的患者，出现并发性中性粒细胞减少包括中性粒细胞减少发生时间延长，发热性中性粒细胞减少，或感染，在所有以后的用药周期中，推荐预防使用G-CSF如：第4天至第11天。假如患者持续出现以上反响，应坚持使用G-CSF，并将多西他赛剂量减少至60mg

7、/m2。 然而，临床发生中性粒细胞减少时间较早。因此应权衡患者中性粒细胞减少的危险与当前使用的推荐剂量而使用G-CSF。如果未使用G-CSF，多西他赛剂量应由75减至60mg/ m2，发生3级或4级口腔炎的患者应将剂量减至60mg/m2。联合顺铂治疗对于起始剂量为多西他赛75mg/m2联合顺铂的患者，且前期疗程中曾出现血小板最低值1/10，常见1/100，1/1000，1/10000，1/1000；罕见1/10000。在每个频度组按严重程度由高到低的顺序列出不良反响。多西他赛单药治疗最常见报告的不良反响为：中性粒细胞减少可逆转且不蓄积(见用法用量与须知事项)；减少至最低点的中位时间为7天,发生

8、重度中性粒细胞减少(500/mm3) 持续的中位时间为7天，贫血、脱发、恶心、呕吐、口腔炎、腹泻和虚弱。当多西他赛与其它化疗药物联合使用时可增加多西他赛不良事件的严重程度。在联合曲妥珠单抗治疗中，列出10%的不良事件所有级别报告。在曲妥珠单抗联合组比照多西他赛单药组，SAE发生率40%比30%与4级AE34%比23%的发生率增高。泰索帝常见不良反响如下：免疫系统异常过敏反响大多发生在多西他赛开始输注的最初几分钟，通常是轻度至中度的。最常报告的症状是伴或不伴有搔痒的红斑与皮疹，胸闷，背痛，呼吸困难与药物性发热或寒颤。重度反响包括, 低血压和/或支气管痉挛或全身皮疹/红斑，停止输注并进展对症治疗后

9、即可恢复见须知事项。神经系统异常当出现重度外周神经毒性症状时，应减少多西他赛的剂量见用法用量与须知事项。轻至中度感觉神经症状包括感觉异常，感觉障碍或疼痛包括烧灼痛。运动神经事件主要表现为虚弱。皮肤与皮下组织异常观察到通常是轻至中度可逆转的皮肤反响，常表现为皮疹，包括主要见于手、足包括严重的手-足综合征，或发生在臂部，脸部与胸部的局部皮疹，常伴有搔痒。皮疹多发生于输注多西他赛后一周。较少见的重度症状如：极少导致干扰或中断多西他赛治疗的皮疹继而脱皮的报导见用法用量与须知事项。重度的指甲病变，以色素沉着或色素减退为特点，有时发生疼痛和指甲脱落。在有些病例中，可能是多种因素造成了以上这些结果，例如：患

10、者伴随的感染，伴随的其他药物以与潜在的疾病。全身与注射部位异常注射部位一般为轻度反响，包括色素沉着，炎症，皮肤发红或发干，静脉炎或渗出与肿胀。体液潴留包括如外周水肿，也有少数报道发生胸膜腔积液，心包积液，腹水与体重增加。外周水肿通常开始于下肢并可能开展至全身伴体重增加3kg或以上。体液潴留的发生率与程度是可蓄积的见须知事项。多西他赛100mg/m2单一用药：MedDRA系统器官分类非常常见副作用10患者常见副作用1-10患者感染和感染性疾病感染20%,G3/4: 5.7%，包括败血症与肺炎，致死性占1.7%血液与淋巴系统异常中性粒细胞减少96.6%,G4:76.4%；贫血90.4%,G3/4:

11、8.9%；发热性中性粒细胞减少11.8血小板减少症7.8%,G4:%免疫系统异常过敏反响25.9%,G3/4: 5.3%代与营养异常厌食16.8神经系统异常外周感觉神经症状50%,G3:4.1%；外周运动神经事件13.8%,G3/4:4%味觉错乱重度0.07%心脏异常心律失常4.1%,G3/4:0.7%血管异常低血压3.8%；高血压2.4%；出血呼吸,胸腔与纵隔异常呼吸困难16.1%,重度2.7%胃肠道不适口腔炎41.8%,重度G3/4:5.3%；腹泻40.6%,重度G3/4:4%；恶心40.5%,重度G3/4:4%；呕吐24.5%,重度G3/4:3%味觉异常10.1% ,重度0.07%)便秘

12、9.8%,重度0.2%；腹痛7.3%,重度1%；胃肠道出血1.4%,重度0.3%皮肤与皮下组织异常脱发79%,重度0.5；皮肤反响56.6%,G3/4:5.9%；指甲改变27.9%,重度 2.6%。肌肉骨骼,结缔组织与骨异常肌痛20%,重度1.4%关节痛8.6%全身与注射部位异常体液潴留64.1%,重度:6.5%；虚弱62.6%,重度11.2%；全身或局部疼痛1% ,重度8%)注射部位反响5.6%；无任何心脏或呼吸系统胸痛事件4.5,重度0.4%其它G3/4血胆红素升高5%；G3/4血碱性磷酸酶升高4%；G3/4AST升高3%；G3/4ALT升高2%血液与淋巴系统异常少见：出血事件合并G3/4

13、血小板减少症。神经系统异常数据明确多西他赛100mg/m2单一用药后，35.3%具有神经毒反响患者是可逆转的。在3个月之自行恢复。心脏异常不常见：心衰0.5%。胃肠道不适不常见：食道炎1%,重度0.4%。皮肤与皮下组织异常非常少见：一例脱发，在研究完毕时未逆转。73%皮肤反响在21天之逆转。全身与注射部位异常至治疗中断的中位累积剂量为超过1,000mg/m2 ,至体液潴留恢复的中位时间为周围0-42周。发生中度与重度体液潴留的起始时间，预防用药患者中位累积剂量： 818.9mg/m2比未预防用药患者(中位累积剂量： 482)延迟；然而，有报导在某些患者中，在治疗早期发生体液潴留。肝脏系统在承受

14、多西他赛单药100 mg/m治疗的患者中，观察到有低于5%的患者出现了血清转氨酶-AST, ALT, 胆红素和碱性磷酸酶水平的升高，并超过正常值上限的倍。多西他赛75mg/m2单一用药：MedDRA系统器官分类非常常见副作用10患者常见副作用1-10患者感染和感染性疾病感染10.7,G3/4: 5%；血液与淋巴系统异常中性粒细胞减少89.8,G4:54.2%；贫血93.3,G3/4:10.8%；血小板减少症10,G4:%。发热性中性粒细胞减少(8.3%)免疫系统异常过敏反响2.5,无严重反响代与营养异常厌食(19%)神经系统异常外周感觉神经症状24,G3/4:0.8%外周运动神经事件9.9,G

15、3/4:2.5%心脏异常心律失常无重度事件；血管异常低血压胃肠道不适恶心28.9,G3/4:3.3%；口腔炎24.8,G3/4:1.7%；呕吐16.5,G3/4:0.8%；腹泻11.6,G3/4:1.7%便秘(6.6%)皮肤与皮下组织异常脱发(38%)；皮肤反响15.7,G3/4: 0.8%指甲改变9.9,重度 0.8%肌肉骨骼,结缔组织与骨异常肌痛(5.8%)全身与注射部位异常虚弱48.8,重度12.4%；体液潴留24.8,重度 0.8%；疼痛(10.7%)其它G3/4血胆红素升高2%多西他赛75mg/m2联合阿霉素：MedDRA系统器官分类非常常见副作用10患者常见副作用1-10患者不常见

16、副作用0.1-1患者感染和感染性疾病感染35.3,G3/4:%；血液与淋巴系统异常中性粒细胞减少99.2,G4:91.7%；贫血96.1,G3/4:9.4%；发热性中性粒细胞减少(34.1%)；血小板减少症28.1,G4:%免疫系统异常过敏反响4.7,G3/4: 1.2%代与营养异常厌食(8.5%)神经系统异常外周感觉神经症状30.2,G3:0.4%外周运动神经事件2.3%,G3/4:0.4%心脏异常心衰；心律失常无重度事件血管异常低血压胃肠道不适恶心64,G3/4:5%；口腔炎58.1,G3/4:7.8%；腹泻45.7,G3/4:6.2%；呕吐45,G3/4:5%；便秘(14.3%)皮肤与皮

17、下组织异常脱发 (94.6%)；指甲改变20.2,重度0.4%；皮肤反响13.6,无重度事件肌肉骨骼,结缔组织与骨异常肌痛(8.5%)全身与注射部位异常虚弱54.7,重度8.1%；体液潴留35.7,%；疼痛(17.1%)注射部位反响(3.1%)其它G3/4血胆红素升高(2.5%)；G3/4血碱性磷酸酶升高%G3/4AST升高1%；G3/4ALT升高1%总之，承受多西他赛单药治疗的患者与承受多西他赛联合阿霉素治疗的患者相比，发生的不良反响是相似的。多西他赛75mg/m2联合顺铂：临床上重要的治疗相关性不良事件显示如下。下面这表中的安全数据，来自于在一项随机，开放，3种方案对照的临床试验。在该临床

18、试验中，807例不能切除的IIIB或者IV期非小细胞肺癌患者，承受了多西他赛的联合治疗，这些患者以前没有承受过化疗。采用美国的国立癌症研究所制订的常见毒性标准，对这些不良反响进展了描述。除血液系统毒性或者另行注明以外，这些不良反响被认为可能或很可能与治疗有关。MedDRA系统器官分类非常常见副作用10患者常见副作用1-10患者不常见副作用0.1-1患者感染和感染性疾病感染14.3,G3/4:%。血液与淋巴系统异常中性粒细胞减少91.1%,G3/4:74.8%;G4:51.5%；贫血88.6%,G3/4:6.9%；血小板减少症14.9%,G3/4:2.7%;G4:%；发热性中性粒细胞减少(4.9

19、%)免疫系统异常过敏反响10.6%,G3/4: 2.5%代与营养异常厌食(28.8%,severe 4.9%)神经系统异常外周感觉神经症状40.4%,G3/4:3.7%；外周运动神经事件12.8%,G3/4:2%心脏异常心律失常G3/4:0.7%心衰血管异常低血压G3/4:0.7%胃肠道不适恶心G3/4:9.6%；呕吐G3/4:7.6%；腹泻41.1%,G3/4:6.4%；口腔炎23.4%,G3/4：2%便秘(9.4%)皮肤与皮下组织异常脱发 (73.6%,G3:0.7%)；指甲改变13.3%,重度0.7%；皮肤反响11.1%,G3/4: 0.2%肌肉骨骼,结缔组织与骨异常肌痛13.8%,重度

20、0.5全身与注射部位异常虚弱51.5%,重度9.9%。体液潴留25.9%,%；非感染性发热17.2%,G3/4:%注射部位反响(6.2%)；疼痛(5.4%)其它G3/4血胆红素升高%；G3/4ALT升高%G3/4AST升高%；G3/4血碱性磷酸酶升高%多西他赛100mg/m2联合曲妥珠单抗：下面的表格显示了，在承受多西他赛与曲妥单抗联合治疗的转移性乳腺癌患者中，发生率 10%的不良事件所有级别的：MedDRA系统器官分类非常常见副作用10患者血液与淋巴系统异常中性粒细胞减少G3/4:32%；发热性中性粒细胞减少包括伴发热性与应用抗菌素或中性粒细胞减少性败血症(23%)代与营养异常厌食(22%)

21、精神异常失眠(11%)神经系统异常感觉异常(32%)；头痛(21%)；味觉障碍(14%)；感觉减退(11%)；眼部异常流泪增加(21%)；结膜炎(12%)血管异常淋巴水肿(11%)呼吸,胸腔与纵隔异常鼻衄(18%)；咽喉痛(16%)；鼻咽炎(15%)；呼吸困难(14%)；咳嗽(13%)；鼻液溢(12%)胃肠道不适恶心(43%)；腹泻(43%)；呕吐(29%)；便秘(27%)；口腔炎(20%)；消化不良(14%)；腹痛(12%)皮肤与皮下组织异常脱发(67%) ；红斑(23%) ；皮疹(24%) ；指甲改变(17%) ；指甲毒性(11%)肌肉骨骼,结缔组织与骨异常肌痛(27%)；关节痛(27%)

22、；肢端疼痛(16%)；骨痛(14%)；背痛(10%)全身与注射部位异常虚弱(45%)；外周水肿(40%)；发热(29%)；疲劳(24%)；粘膜炎(23%)；疼痛(12%)；流感样虚弱(12%)；胸痛(11%)；寒战；颤抖(11%)其它体重增加(15%)与承受多西他赛单药治疗性相比，承受联合治疗的患者中，严重不良事件(40% vs. 31%)和4度不良事件(34% vs.23%)的发生率较高。血液与淋巴系统异常非常常见：在承受多西他赛联合曲妥珠单抗治疗患者中，比多西他赛单药治疗的血液学毒性增加用NCI-CTC标准，G3/4中性粒细胞减少，32%比22%。需要注意的是该反响可能被低估，因为单用多西

23、他赛100mg/m2时的全血计数的检验结果显示， 97患者发生中性粒细胞减少症，其中76为4级。发热性中性粒细胞减少/中性粒细胞减少性败血症的发生率也在多西他赛联合曲妥珠单抗治疗组患者中较高23%比17%多西他赛单药治疗组。心脏异常在承受多西他赛联合曲妥珠单抗组中报告有2.2%的患者发生症状性心衰，而多西他赛单药组为0%。在承受多西他赛联合曲妥珠单抗组，64%前期承受过蒽环类辅助治疗，在多西他赛单药组仅为55%。全身与注射部位异常常见：嗜睡。多西他赛75mg/m2联合阿霉素与环磷酰胺：下表给出了在744例患者治疗中出现的不良事件(TEAEs) ，这些患者承受了多西他赛75 mg/m联合阿霉素和

24、环磷酰胺的治疗，每3周为一个疗程TAX316。MedDRA系统器官分类非常常见副作用10患者常见副作用1-10患者不常见副作用0.1-1患者感染和感染性疾病感染27.2,G3/4:3.2%；中性粒细胞减少性感染(12.1%)未见败血症死亡。血液与淋巴系统异常贫血91.5%; G3/4:4.3%；中性粒细胞减少71.4,G3/4:65.5%；血小板减少症39.4%,G3/4:2.0%；发热性中性粒细胞减少(24.7%)免疫系统异常过敏反响10.5,G3/4: 1.1%代与营养异常厌食(19.9,G3/4: 2.2%)神经系统异常味觉错乱27.4,G3/4:0.7外周感觉神经症状23.8,G3/4

25、:0%外周运动神经事件2.8, G3/4:0%；皮质神经事件(2.8,G3/4:0.3%)；小脑神经事件(1.1,G3/4:0.1%)昏厥(0.5,G3/4:0%)眼部异常异常流泪(9.8,G3/4: 0.1%)；结膜炎(4.6,G3/4: 0.3%)心脏异常心律失常(3.9,G3/4: 0.1%)血管异常血管扩(20.3,G3/4: 0.9%)。低血压(1.5,G3/4: 0%)静脉炎0.7, G3/4:0%淋巴水肿0.3, G3/4:0%呼吸,胸腔与纵隔异常咳嗽(3.1,G3/4: 0%)胃肠道不适恶心(80.4,G3/4: 5.1%)；口腔炎(69.1,G3/4: 7.1%)；呕吐(42

26、.6,G3/4: 4.3%)；腹泻(30.9,G3/4: 3.2%)；便秘22.6,G3/4:0.4%腹痛(7.3,G3/4:0.5%大肠炎/肠炎/大肠穿孔皮肤与皮下组织异常脱发(97.7%)；皮肤毒性18.4,G3/4: 0.7%；指甲改变18.4,G3/4:0.4%肌肉骨骼,结缔组织与骨异常肌痛22.8,G3/4:%；关节痛15.1,G3/4:%生殖系统与乳腺异常无月经(57.6%)全身与注射部位异常虚弱(79.2,G3/4: 11%)；非感染性发热43.1,G3/4:1.2%；外周水肿26.7,G3/4:0.4%其它体重增加或减少(15.2,G3/4: 0.3%)承受TAC 方案治疗的7

27、44例患者中，33.1%的患者出现了严重的不良反响。在1%的治疗周期中，因为患者出现血液系统的毒性反响，而减少了多西他赛的剂量。6%的患者因为出现不良事件而停止了多西他赛的治疗；非感染性和非过敏性发热，是最为常见的停药原因。有2例患者在他们承受最后一次治疗后的30天死亡；其中1例患者的死亡被认为与研究药物多西他赛有关。发热和感染43.1%(G3/4：1.3%)患者出现了非感染性发热，27.2% (G3/4：3.9%)的患者出现了感染。没有出现因为败血症而引起的死亡。胃肠道不良事件除了上面表格中所反响的胃肠道不良事件之外，据报道，还有4例患者出现了结肠炎/肠炎/大肠穿孔。其中2例患者需要停药;

28、没有因为这些事件而导致的死亡。神经系统异常在55个月的中位随访时间发生感觉神经症状的73名患者，其中9名患者持续至化疗完毕。心血管异常已报导出现了以下的心血管不良事件：各种程度的心律失常 (3.9%)，各种程度的低血压(1.5%)和充血性心衰CHF(%在70个月的中位随访时间)。有1名患者死于心衰。皮肤与皮下组织异常在55个月的中位随访时，化疗完毕后687名发生脱发的患者中有 22名患者症状仍持续。生殖系统与乳腺异常在55个月的中位随访时，化疗完毕后233名发生无月经的患者中有 133名患者症状仍持续。全身与注射部位异常在55个月的中位随访时，化疗完毕后112名发生外周水肿的患者中有 18名患

29、者症状仍持续。急性髓细胞样白血病(AML)/骨髓异常增生综合症根据中位时间为83个月的随访的结果，发现：在744例承受多西他赛与阿霉素和环磷酰胺的患者中，有3例患者(0.4%)发生了急性髓细胞样白血病(AML)，在736例承受氟尿嘧啶与阿霉素和环磷酰胺联合治疗的患者中，有1例患者(0.1%)发生了急性髓细胞样白血病(AML)。上市后经验良性与恶性肿瘤包括囊肿和息肉当与其它化疗药物和/或放疗药物联合应用时，罕见与多西他赛相关的急性骨髓性白血病和脊髓增生异常症状。血液与淋巴系统异常骨髓抑制与其他血液学不良反响有所报导。可见报导弥散性血管凝血DIC常伴有败血症或多器官衰竭。免疫系统异常罕曾有报道过敏

30、性休克病例，极罕见在已经承受了化疗前用药处理的患者中导致致命的结果。神经系统异常多西他赛治疗后少见惊厥或暂时性意识丧失病例。输注药物时有时出现此反响。眼部异常罕见报导一过性的视觉障碍(闪烁，闪光，盲点) 特别在药物静脉输注时，并伴有过敏反响。停止输注后可逆转。特别是在同时承受其它抗癌药物的患者中，罕见报导伴或不伴有结膜炎的流泪，极罕见报导由于过度流泪引起的泪管阻塞。耳与迷路异常罕见报道耳毒性、听力异常和/或听觉损失，包括其他耳毒性药物造成的病例。心脏异常少见心肌堵塞报导。血管异常较少报导静脉栓塞事件。呼吸,胸腔与纵隔异常少见报导急性呼吸窘迫综合征，间质性肺炎与肺纤维化。罕见报导病人放射性化疗后

31、出现放射性肺炎。胃肠道不适少见胃肠道事件如胃肠道穿孔，缺血性肠炎，肠炎与中性粒细胞减少性小肠结肠炎引起的脱水。罕见肠梗阻与肠绞痛报导。肝胆系统异常罕见肝炎报导，有时对先前存在肝脏疾患的患者是致命的。皮肤与皮下组织异常罕见报导多西他赛与某些情况下其他联合因素例如：伴随感染，伴随用药以与潜在的疾病引发的皮肤型红斑狼疮和疱状皮疹如多样性红斑或Stevens-Johnson综合征，中毒性表皮坏死松解症和硬皮病样的改变。全身与注射部位异常罕见报导放射回忆现象。体液潴留不伴有急性少尿或低血压。罕见报导脱水与肺水肿发生。肾脏和泌尿系统不良反响肾功能不全和肾衰可见报导，发生这些不良反响的病例大多为同时承受了其

32、他肾脏毒性药物。【禁忌】对本活性物质或任何一种赋形剂过敏。多西他赛不应用于基线中性粒细胞计数1500/mm3的患者。多西他赛不允许用于妊娠妇女。由于没有相关数据，多西他赛不应用于肝功能有严重损害的患者见须知事项与用法用量。当其他药物与多西他赛联合用药时，应遵循其他药物的禁忌。【须知事项】多西他赛必须在有癌症化疗药物应用经验的医生指导下使用。由于可能发生较严重的过敏反响，应具备相应的急救设施，注射期间建议密切监测主要功能指标。治疗乳腺癌与非小细胞肺癌时，除非有禁忌症，患者在承受多西他赛治疗前需预防用药以减轻体液潴留的发生率和严重程度与减轻过敏反响的的严重程度，预防用药包括口服皮质类固醇，如地塞米

33、松每天16mg8mg BID , 在多西他赛注射一天前开始服用，持续3天(见用法用量)。血液学中性粒细胞减少是多西他赛治疗最常见的不良反响。中性粒细胞减少至最低点的中位时间为7天，但此间隔在屡次治疗的患者中可缩短。对所有多西他赛治疗的患者应经常进展全血细胞计数监测。当患者的中性粒细胞计数恢复至1500/mm3以上时才能承受多西他赛的治疗见用法用量。多西他赛治疗期间如果发生重度的中性粒细胞减少(正常值上限且/或ALT与AST倍正常值上限伴血清碱性磷酸酶6倍正常值上限，除非有严格的使用指证，否如此不应使用，也无减量使用建议。目前尚无严重肝功能损害患者使用多西他赛联合用药的资料。肾功能有损害的患者目

34、前尚无严重肾功能损害患者使用多西他赛的资料。神经系统当观察到重度外周神经毒性症状时，应减少多西他赛的剂量见用法用量。心脏毒性在承受多西他赛联合曲妥珠单抗治疗的患者中，特别是在含蒽环类药物治疗阿霉素或表阿霉素后，观察到心衰发生，可能是中度至重度的，并可能导致死亡见不良反响。当患者准备承受多西他赛联合曲妥珠单抗治疗时，应对其根底心脏状况进展评估。在治疗期间应继续监测心脏功能如：每3个月，有助于确诊患者是否发生心脏机能紊乱。更多的详情见曲妥珠单抗说明书。其他在治疗期间与治疗完毕后至少三个月应采取避孕措施。乳腺癌辅助化疗时的其他须知事项并发中性粒细胞减少并发中性粒细胞减少的患者包括中性粒细胞减少发生时

35、间延长，发热性中性粒细胞减少，或感染，应考虑使用G-CSF与减少剂量见用法用量。胃肠道反响早期出现的症状包括：伴或不伴中性粒细胞减少的腹痛与胃肠道敏感，发热，腹泻。早期可能发生严重胃肠道毒性反响，应迅速诊断与治疗。充血性心衰在治疗与随访期间，应对患者充血性心衰的症状进展监测。白血病承受多西他赛，阿霉素与环磷酰胺TAC的患者中，需要对发生迟发型脊髓发育不良或骨髓性白血病的危险性进展血液学随访。4个淋巴结阳性的患者在4个淋巴结阳性的患者中，使用TAC方案的利益/风险比，在期中分析时，尚未完全明确见药理毒理。一项在首次承受化疗的非小细胞肺癌患者中进展的研究(TAX 326)，承受多西他赛和顺铂治疗的

36、患者中，有148例的年龄大于等于65岁，15例患者的年龄大于等于75岁；年龄较大的患者与年轻患者进展比拟后，发现二者在治疗效果上没有差异。承受多西他赛和顺铂治疗的老年患者与承受瑞滨和顺铂的老年患者相比，前者腹泻和3/4度神经毒性的发生率有增多的趋势。安全处置建议:细胞毒类药物应按以下指导操作：l 药物配制只能由受过培训的人员在指定地点操作。l 多西他赛为一抗癌药物，当与其它有毒化合物同时使用时，在处理与配制药液时要格外小心。l 工作台外表应覆以可丢弃的塑料覆膜纸。l 穿戴防护手套与衣服。l 如果多西他赛注射液，预注射液或注射溶液接触了皮肤，立即用肥皂和水彻底清洗。如果多西他赛注射液，预注射液或

37、注射溶液接触了眼睛或粘膜，立即用水彻底清洗。l 细胞毒药物不能由怀孕人员处置。l 处置废弃药品时要格外小心。【孕妇与哺乳期妇女用药】尚无多西他赛用于妊娠妇女的资料。多西他赛在兔与鼠中显示有胚胎与胎儿毒性，与在鼠中降低其生育的能力。象其他细胞毒药物一样，当妊娠妇女使用多西他赛时可能对胎儿有损伤。因此，多西他赛不能用于妊娠妇女。应告诫育龄期妇女在承受多西他赛治疗时应防止怀孕，一旦怀孕应立即通知治疗医生。多西他赛为亲酯性物质，但尚未知是否能从人体乳汁中排出。而且，由于其潜在的对哺乳婴儿的不良反响，在多西他赛治疗期间应停止母乳喂养。【儿童用药】多西他赛应用于儿童和青少年的经验有限。【老年用药】老年人：

38、根据人群的药代动力学数据结果，对老年人用药没有特殊指导。尚无年龄70岁患者使用多西他赛联合阿霉素与环磷酰胺治疗的资料。【药物相互作用】尚无正式临床资料评估多西他赛与其他药物的相互作用。体外研究明确多西他赛的代可能因合并用药而改变，这些能诱导、抑制或被细胞色素P450-3A代从而可能竞争性抑制该酶如环孢素, 特非那定, 酮康唑,红霉素与醋竹桃霉素。当患者合并使用以上药物时，因为潜在的显著药物间作用，应加以注意。多西他赛的蛋白结合率高95%。尽管尚未正式研究过多西他赛与其他药物的体相互作用，体外试验显示易与蛋白结合的药物如红霉素，苯海拉明，普萘洛尔，普罗帕酮，苯妥英，水酸盐，磺胺甲恶唑与丙戊酸钠不

39、影响多西他赛与蛋白的结合。此外，地塞米松不影响多西他赛的蛋白结合率。多西他赛不影响洋地黄毒苷的蛋白结合率。多西他赛、阿霉素与环磷酰胺联合用药时，对它们的药代动力学特性没有影响。一项单药无对照研究的有限的资料提示在多西他赛与卡铂存在相互作用。当联合多西他赛时，卡铂的去除率比以前报导的单独应用卡铂的数据增高约50%。体试验的结果显示：在同时给予患者酮康唑与多西他赛时，要小心慎重，因为二者之间存在相互作用的可能性。多西他赛与蛋白酶抑制剂例如：利托那韦同时应用时，要加以小心，因为蛋白酶抑制剂也是细胞色素P450-3A 的抑制剂和底物。【药物过量】过量使用的症状与处置方法：有少数药物过量报导,多西他赛过

40、量时, 尚无解毒药可用,应将患者移至特殊监护病房并严密监测生命体征。过量情况下，可能出现不良事件。可预料到的过量主要并发症包括骨髓抑制,外周神经毒性与粘膜炎。发现患者用药过量后应尽快进展G-CSF治疗。如有需要，应采取其他对症治疗。【临床试验】乳腺癌多西他赛联合阿霉素与环磷酰胺：辅助化疗一个多中心，开放，随机的临床研究结果支持多西他赛在18至70岁的，可手术的淋巴结阳性乳腺癌，KPS80%的患者中作为辅助化疗。根据阳性淋巴结1-3， 4+分类后，1491名患者随机承受阿霉素50mg/m2 与环磷酰胺500mg/m2 一小时后，给予多西他赛75mg/m2TAC组，或阿霉素50mg/m2 后接氟尿

41、嘧啶500mg/m2与环磷酰胺500mg/m2FAC组。两个方案组均每3周给药1次，共用6个周期。多西他赛输注时间为1小时，所有其他药物均在第一天静脉推注给药。G-CSF作为并发中性粒细胞减少症发热性中性粒细胞减少，中性粒细胞减少时间延长，或感染患者的二级预防用药。TAC组的患者承受口服抗菌素预防治疗如环丙沙星或类似药物500mg，每天2次，口服，在每个周期的第5天起，连用10天。在2个组中，在化疗的最后一个周期完毕后，雌激素与/或黄体酮受体阳性患者承受他莫西芬20mg每日1次，共用5年。根据当地的指导原如此，69%的TAC组患者与72%的FAC组患者给予辅助放射治疗。在55个月的中位随访时间

42、进展了中期分析。TAC组的无病生存比FAC组明显延长。5年复发率在TAC组比FAC组低25%比32%，即绝对复发率减少7%P=。5年的总体生存在TAC组比FAC组明显增加87%比81%，即死亡率绝对降低6%P=。根据预定的主要预后因素，对TAC-治疗患者进展亚组分析： 无病生存整体生存患者亚组患者数风险比*95%置信区间P=风险比*95%置信区间P值阳性淋巴结数总数7451-34674278*风险比小于1时，表示TAC组的无病生存与总生存期比FAC组中长。在中期分析阶段，在4个与以上淋巴结阳性的患者未证实TAC组的利益占总人群的37%。其有效性较1-3个淋巴结阳性的患者弱。在本分析中，对4个与

43、以上淋巴结阳性患者的利益/风险比尚未明确。多西他赛单一用药有6项II期临床研究，对多西他赛单药治疗局部晚期或者转移性乳腺癌的效果进展了研究。117例患者以前没有承受过化疗以前未治疗，111例患者以前承受过化疗经过治疗的患者，其中包括83例在承受蒽环类药物化疗的过程中对蒽环类药物耐药，出现肿瘤进展的患者。在这些临床试验中，多西他赛的剂量为100 mg/m，静脉输注，输注的时间为1个小时，每3周给药一次。对蒽环类药物耐药的患者，多西他赛单药治疗总缓解率 (ORR)为56% ，完全缓解率(CR)为4.4%。对蒽环类药物难治的患者，多西他赛单药治疗总缓解率(ORR)为46% ，完全缓解率(CR)为7.

44、3% 。对蒽环类药物耐药的患者，多西他赛单药治疗中位缓解持续时间为27周，对蒽环类药物难治的患者，多西他赛单药治疗中位缓解持续时间为28周。对蒽环类药物耐药的患者，多西他赛单药治疗后，患者的中位生存期为11个月49例蒽环类药物耐药的患者中，多西他赛单药治疗，对脏转移的缓解率较高，为53.1%。对蒽环类药物耐药的患者，多西他赛单药治疗，对肝脏转移的缓解率较高，为40%。多西他赛单药治疗，对于软组织转移的缓解率为63.2 %。在两个III期对照研究中，对326位烷化剂或392位蒽环类药物治疗失败的转移性乳腺癌患者，使用多西他赛的推荐剂量与方案，即100mg/m2，每3周一次。在烷化剂治疗失败的患者

45、中，多西他赛以阿霉素75mg/m2，每3周一次为对照。虽然对总生存时间多西他赛15个月，阿霉素14个月，或至疾病进展时间多西他赛27周，阿霉素23周，没有影响，但多西他赛提高了缓解率52% 比并缩短了至疾病缓解时间12周比23周，。3位多西他赛治疗组患者2%由于体液潴留中断治疗，15位阿霉素治疗组患者9%由于心脏毒性中断治疗3例充血性心衰死亡。在蒽环类药物治疗失败的患者中，多西他赛以丝裂霉素C加花碱作对照分别为12mg/m2每6周一次与6mg/m2每3周一次。多西他赛提高缓解率33%比12%，p，延长至疾病进展时间19周比11周，与延长总生存期11个月比9个月，。在此III期研究中，多西他赛的

46、安全性与其在II期研究中的一样见不良反响。在一个开放，多中心，随机III 期研究中，比拟了多西他赛与紫杉醇，对先期使用包括蒽环类药物的晚期乳腺癌的治疗效果。共有449名患者随机承受多西他赛100mg/m，输注1小时，或紫杉醇175mg/m输注3小时。两个方案组均每3周给药一次。有效性结果见下表：比拟多西他赛与紫杉醇对晚期乳腺癌的治疗效果假如无特别说明，指意向治疗分析研究终点多西他赛 100 mg/mn=225紫杉醇175 mg/mn=224P值未调整的中位生存(月)95% CI(13.3 18.5)(10.5 14.8)中位至疾病进展时间(周)95% CI(20 30.1)(13.4 18.1

47、)*总缓解率(ORR) (%)95% CI(25.9-38.1)(19.3-30.7)*在评估人群中的ORR(%)95% CI(30.2-43.9)(19.9-31.9)中位缓解持续时间(周)95% CI(25.1 39.7)(16.9 26)*主要研究终点在没有影响主要研究终点、总缓解率32比25，p情况下，多西他赛延长了中位至疾病进展时间24.6周比15.6周；p和中位生存期15.3个月比12.7个月；p0.03最常见多西他赛的不良事件报告是中性粒细胞减少，发热性中性粒细胞减少，胃肠道不适，神经系统异常，虚弱与体液潴留。多西他赛(55.4%)与紫杉醇(23.0%)相比，发生G3/4不良事件

48、比率增高。在多西他赛组没有发生未预期的毒性事件报告。多西他赛联合阿霉素：在一个大型的随机III期研究中，有429名先期未经治疗的转移性患者，使用阿霉素50mg/m2联合多西他赛75mg/m2AT组对照阿霉素60mg/m2联合环磷酰胺600mg/m2AC组。两组方案均在每3周的第1日给药。 至疾病进展时间TTP在AT组明显长于AC组，。中位TTP在AT组为周,在AC组31.9周95%CI:27.4-36.0。 总缓解率ORR在AT组明显高于AC组，09。在AT组ORR为59.3%(95%CI:52.8-65.9), 在AC组ORR为46.5%(95%CI:39.8-53.2)。 至治疗失败时间在

49、AT组明显长于AC组，479。在此研究中，以下症状AT组比AC组发生率高：重度中性粒细胞减少症90%比68.6%，发热性中性粒细胞减少33.3%比10%，感染8%比2.4%，腹泻7.5%比1.4%,虚弱8.5%比2.4%，疼痛2.8%比0%。另一方面，AC组贫血症状较AT组发生率高15.8%比8.5%。此外，AC组中未达到明显统计学水平的高发生率的重度心脏毒性有：充血性心衰3.8%比2.8%，绝对LVEF降低20%13.1%比6.1%，绝对LVEF降低30%6.2%比1.1%。毒性死亡事件AT组1例充血性心衰，AC组4例1例败血症休克，3例充血性心衰。在两组中，EORTC问卷显示的生命质量具有

50、可比性，并且在治疗与随防中是稳定的。多西他赛100mg/m2联合曲妥珠单抗：在HER2基因过度表达的转移性乳腺癌患者中进展多西他赛联合曲妥珠单抗治疗的研究，此类患者先期未承受过转移性乳腺癌的化疗。186名患者随机承受多西他赛(100mg/m2)伴或不伴曲妥珠单抗；60%的患者前期承受过蒽环类辅助治疗。多西他赛联合曲妥珠单抗对无论前期是否承受过蒽环类辅助治疗的患者均有效。在本关键研究中用于测定HER2阳性的主要实验方法是免疫组织化学法IHC。小局部患者用荧光原位杂交法(FISH)。在此研究中，87%的患者IHC3+，95%的患者入组时IHC3+与/或FISH阳性。其疗效综述见下表：参数多西他赛+

51、曲妥珠单抗1n=92多西他赛1n=94缓解率95%CI61%50-7134%(25-45)中位缓解时间月95%CI11.4(9.2-15.0)(4.4-6.2)中位TTP月95%CI(7.6-12.9)(5.0-6.5)中位生存期月95%CI2(26.8-ne)2(17.6-28.9)TTP至疾病进展时间；“ne为不可评估或尚未达到。1全分析集意向治疗2估计的中位生存时间非小细胞肺癌患者前期经过化疗伴或不伴放射治疗III期临床研究中，前期经过化疗的患者，多西他赛组75mg/m2比最优支持疗法组(BSC)至疾病进展时间周比照7周与总生存期都显著延长。1年生存率多西他赛组40%比BSC组16%也显

52、著延长。多西他赛组75mg/m2比BSC组较少使用吗啡类镇痛剂p，非吗啡类镇痛剂p，其他疾病相关的治疗与放射治疗p。在所评估的患者中，总缓解率为6.8%，中位缓解时间为周。在未经化疗的患者中多西他赛联合铂类药物在一个III期研究中，1218名不能手术的IIIB或IV期非小细胞肺癌，KPS70%或以上,且未经化疗的患者，被随机分成：多西他赛T75mg/m2静脉输注1小时，并立即给予顺铂Cis75mg/m2 静脉输注30-60分钟，每3周1次；多西他赛75mg/m2静脉输注1小时，给予卡铂AUC6mg/mlmin静脉输注30-60分钟，每3周1次；或在第1，8，15，22天给予瑞滨V25mg/m2

53、注射6-10分钟，并在第1天给予顺铂100mg/m2，每4周重复1次。本研究两组的生存率，中位至疾病进展时间与缓解率数据见下表：TCisN=408VcisN=404统计学分析总生存期主要终点： 中位生存期月1年生存率% 2年生存率%46214114风险比97.2%CI:0.937; 1.342*治疗差异：5.4%95%CI:-1.1; 12.0治疗差异：6.2%95%CI:0.2; 12.3中位至疾病进展时间 周：2风险比95%CI:0.876; 1.216总缓解率%治疗差异：7.1%95%CI:0.7; 13.5*:根据对患者评估，用多重比拟法校正与分层因素调整疾病阶段与治疗方案。次要终点包括疼痛的改变，EuroQol-5D总体生活质量评价，肺癌系统评分，与Karnosfky体力状况评分。以此终点而得的结论，支持主要终点结果。多西他赛/卡铂联合组对