男性生殖系统肿瘤

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1、Four short words sum up what has lifted most successful individuals above the crowd: a little bit more.-author-date男性生殖系统肿瘤男性生殖系统肿瘤第六章 男 性 生 殖 系 统 肿 瘤 一、睾丸肿瘤睾丸生殖细胞肿瘤是相对较少见的肿瘤，约占男性恶性肿瘤的1-1.5%，但却是15-34岁之间男性最常见的肿瘤。在过去40年中，其发病率增加了一倍左右，2004年美国新发病例8900例。在我国上海市肿瘤登记资料的该病发病率为0.8/10万，高于前列腺癌和阴茎癌。与其发病有关的因素有遗传、隐

2、睾、睾丸发育不全和Klinefelter综合征。诊断要点 睾丸肿瘤的常见症状是阴囊肿块不断增大，有时伴疼痛，迅速肿大的肿瘤内出血会产生触痛和剧痛。睾丸上长出的硬块临床上应怀疑为睾丸肿瘤。 体检和超声检查可查明病变的部位。如果证实为睾丸内肿块，进一步的检查包括血中AFP、LDH和-HCG浓度的测定及胸部X线检查。对已确诊的睾丸肿瘤，应常规进行腹盆腔CT扫描；精原细胞瘤病人常常有HCG、LDH的升高，AFP的升高常常预示有非精原细胞瘤成分存在。如果腹盆腔CT扫描提示有腹膜后淋巴结肿大或胸部X线检查异常，应行胸部CT扫描检查。病理分型 按照WHO睾丸生殖细胞肿瘤的病理分类，在所有睾丸恶性生殖细胞肿瘤

3、中，少于一半的病人为单一组织学类型，其中50%为精原细胞瘤；其它的均为混合型，病理类型在评价转移风险和预测治疗疗效中具有重要的作用。多胚瘤虽然被认为是混合型，但由于其具有独特的生长特性，因此常常被单独列为一种病理类型。1. 精曲小管内生殖细胞瘤，未分类（IGCNU）2. 单一组织学类型 精原细胞瘤 胚胎癌 畸胎瘤 卵黄囊肿瘤 绒毛膜上皮癌 3混合型 胚胎癌伴畸胎瘤伴或不伴精原细胞瘤 胚胎癌伴卵黄囊肿瘤伴或不伴精原细胞瘤 胚胎癌伴精原细胞瘤 卵黄囊肿瘤伴畸胎瘤伴或不伴精原细胞瘤 绒毛膜上皮癌伴其它成分4多胚瘤临床分期 睾丸肿瘤的TNM分期 （AJCC，2002 ）原发肿瘤（pT） 在根治性睾丸切

4、除术后确定原发肿瘤的范围pTx 原发肿瘤未能评价（用于未行睾丸切除术时） pT0 无原发肿瘤证据（例如睾丸组织学为瘢痕） pTis 精曲小管内生殖细胞瘤（原位癌） pT1 肿瘤限于睾丸和附睾，无血管/淋巴的侵犯,或肿瘤可能侵入白膜，但未侵犯睾丸鞘膜 pT2 肿瘤限于睾丸和附睾，有血管/淋巴的侵犯, 或肿瘤透过白膜已侵犯睾丸鞘膜 PT3 肿瘤侵犯精索、尚未或已有血管/淋巴的侵犯pT4 肿瘤侵犯阴囊、尚未或已有血管/淋巴的侵犯区域淋巴结（N）:主动脉旁及腔静脉旁淋巴结，阴囊手术后同侧腹股沟淋巴结 NX 区域淋巴结未能评价 N0 无区域淋巴结转移 N1 孤立淋巴结转移，最大径2cm；或多个淋巴结转移

5、，最大径均未超过2cm N2 孤立淋巴结转移，最大径2cm，5cm； 或多个淋巴结转移，其中最大径可2cm，但均5cm N3 淋巴结转移，最大径5cm远处转移（M） MX 远处转移未能评价 M0 无远处转移 M1 远处转移 M1a 区域淋巴结以外的淋巴结转移或肺转移 M1b 肺以外的脏器转移血清肿瘤标志物（S）SX 标记物分析未进行或结果不能评价S0 标记物测定在正常限度以内S1 LDH1.5N和HCG5000mIU/ml和AFP10N或HCG50000mIU/ml或AFP10000(ng/ml) N表示正常LDH的上限0期 pTis N0 M0 S0I期IA期 pT1 N0 M0 S0IB期

6、 pT2 N0 M0 S0 pT3 N0 M0 S0 pT4 N0 M0 S0IS期 任何T N0 M0 S1-3II 期 IIA 期 任何T N1 M0 S0 任何T N1 M0 S1 IIB 期 任何T N2 M0 S0 任何T N2 M0 S1 IIC 期 任何T N3 M0 S0 任何T N3 M0 S1III期 IIIA期 任何T 任何N M1a S0 任何T 任何N M1a S1IIIB期 任何T N1-3 M0 S2 任何T 任何N M1a S2IIIC 期 任何T N1-3 M0 S3 任何T 任何N M1a S3 任何T 任何N M1b 任何S 治疗原则 睾丸肿瘤无论哪一种类

7、型都要先做高位睾丸切除及精索结扎术。再根据疾病类型、分期决定下步治疗。对标本应进行多处连续切片，因为可能存在多种成分。治疗的选择应以组织类型决定。如为混合性肿瘤则按恶性程度最高的一种治疗。在所有的生殖细胞肿瘤中90%是可以治愈的，即使在进展期病变中亦有70-80%的病人通过全身化疗达到痊愈，目前针对各期别病变均有相应标准治疗方案，在临床治疗中应严格按照这些原则处理，尽可能达到根治。 1精原细胞瘤：期精原细胞瘤病人术后应给予膈下区域的放射治疗，放射野应包括腹主动脉旁淋巴结，放疗剂量为25-30Gy, 此类病人并不推荐预防性纵隔照射，因为极少出现此部位的复发。A及B病人术后应给予膈下区域的放射治疗

8、，放射野应包括腹主动脉旁及髂淋巴结区，放疗剂量为35-40Gy, 同期一样，此类病人也不推荐行预防性纵隔照射。C及期为进展期病变，术后应给予以顺铂为基础的全身化疗，按照国际生殖细胞肿瘤协作组（IGCCG）预后分类，C及A、B期病变属于低危组，标准治疗是手术后给予3周期PEB方案或4周期EP方案化疗，C期病变属于中危组，标准治疗是手术后给予4周期PEB方案化疗， 2非精原细胞瘤：A期病人术后可以密切观察，亦可行改良腹膜后淋巴结清扫术。术后随访的安排为：术后第一年应每1-2月检测肿瘤标志物和胸片，每2-3月行腹盆腔CT扫描检查；术后第二年应每2月检测肿瘤标志物和胸片，每3-4月行腹盆腔CT扫描检查

9、。对于不能严格依从上述随访计划的病人，可以行改良腹膜后淋巴结清扫术，如手术证实无腹膜后淋巴结转移，无需再给予辅助化疗；如手术证实存在腹膜后淋巴结转移，应考虑给予辅助化疗。B期病人术后应首先行改良腹膜后淋巴结清扫术，对于不愿手术的病人，可以给予2周期PEB方案全身化疗；S期病人几乎都存在病变播散的可能，因此术后应给予3周期PEB方案或4周期EP方案化疗。期病人术后应根据肿瘤标志物的情况决定治疗方案，如果病人的肿瘤标志物正常，可以行腹膜后淋巴结清扫术，手术后N1病人定期随访、N2病人给予2周期化疗；如果病人的肿瘤标志物升高，应给予3周期PEB方案或4周期EP方案化疗，如果化疗后肿瘤标志物恢复正常，

10、CT提示腹膜后有残存病变，可以考虑行腹膜后淋巴结清扫术。进展期病人（C及期）应以全身化疗为主，对于IGCCG预后分类为低危的病人，标准治疗为3周期PEB方案或4周期EP方案化疗，中危和高危的病人应给予4周期PEB方案治疗；如果C病人化疗后肿瘤标志物恢复正常，CT提示腹膜后有残存病变，此时可以考虑行腹膜后淋巴结清扫术；A期病人如果有脑转移存在，可以根据临床情况选择放射治疗或手术治疗。 化学治疗 单一用药：化疗是治疗晚期非精原细胞瘤的主要手段。对该病有效的药物有DDP、ACTD、VLB、BLM、MTH、ADM及VP-16等，其中DDP最有效。见表53-3。 表1 单药治疗睾丸生殖细胞瘤的效果 药物

11、 例数 有效例数 完全缓解 备注 MTX 10 4 ACTD 31 16(52) 5 主要为胚 MTH 431 155(36) 33 胎性癌 BLM 57 24(42) ADM 60 12(20) VLB 40 20(50) 7 DDP 15 10 7 CTX 9 8 2 VP-16 37 4(108)CBP 19 11 5大部分为DDP治疗后复发的患者Paclitaxel 31 26% Gemcitabine 20 15% Oxaliplatin 32 13% 联合化疗：采用以顺铂（DDP）为主的化疗方案是非常有效的治疗，长期生存率在80%以上。对只获部分缓解的病例，如血中AFP HCG在正

12、常范围内，可外科切除残存肿瘤。化疗以PVB（DDP+VLB+BLM）、VAB-6（DDP+VLB+ACD+CTX+BLM）、PEB（DDP+VP-16+BLM）为主要方案。见表2。 PVB方案自1974年使用以来，为了减轻药物的毒性反应，几经修改，至今仍为一线方案被广泛应用。该方案对晚期睾丸肿瘤完全缓解率可达50-70，复发率约为10。辅助外科手术可使7080的病人无病生存。用VCR取代VLB同样可获83的无病生存率且骨髓毒性降低。VAB6方案治疗周期短，疗效增加，可使患者早日恢复社会活动，完全缓解率为59。3周期后如有残存肿瘤可手术切除，术后完全缓解率达90，无病生存率为81。VAB-6的疗

13、效优于PVB，可能与高剂量的DDP应用有关。 近年来，VP-16被引入联合化疗方案中，取得了较好的疗效。Samson用PEB与PVB进行了随机对照研究，有效率分别为78和73，两组间无显著差异，而且PEB方案的神经毒性低于PVB，但骨髓抑制略重。所以，很多人已用PEB作为治疗晚期睾丸肿瘤的一线方案。卡铂对睾丸肿瘤的疗效也受到广泛重视。作者应用CEP(卡铂、VP-16、平阳霉素)方案治疗了19例睾丸肿瘤，18例有效，其中8例达完全缓解，有效率为95，完全缓解率42。但美国Memorial Sloan Kettering肿瘤中心和西南肿瘤协作组(SWOG)的临床随机对比研究表明，在无病生存方面卡铂

14、的疗效不如顺铂好。另一种有效药物是异环磷酰胺(IFO)，在PVB或PEB治疗失败的病人中，单用IFO治疗的有效率为22；VIP(VLB、IFO、DDP)联合化疗的完全缓解率为30(1654例)，18的患者无病生存期大于18个月，因此认为是良好的解救方案。 许多学者认为，睾丸肿瘤治疗的成功是综合治疗的良好典范。 几种主要方案治疗晚期睾丸肿瘤的疗效及随机对照研究的结果见表2和表3。 表2 几个主要方案治疗晚期睾丸肿瘤的疗效 方案 例数 CR() 术后CR() 无病生存率() PVB 90 57(63) 70(78) 73PVB 28 20(71) 23(82) 79 PVB 143 76(53)

15、82(57) 45 PVB 42 22(52) 37(88) 88 PVB 91 49(54) 68(75) 64 PVB 52 28(54) 37(71) 67 POB 29 27(93) 一 83 VAB-6 59 25(42) 44(75) 81 PEB 40 25(62.5) 37(92.5) 825 PEB 43 37(86) PEB 31 18(58) 表3 几个主要方案的随机对照研究结果 方 案 例数 CR() PR CR+PR() 作 者 DDP+VP-16 55 45( 81.8） 5 50(91) Bosl(1986) VAB-6 58 50(86.5) 3 53(95)

16、PEB 41 24(58.5) 8 32(78) Samson(1986) PVB 41 4(58.5) 6 30(73) PVB 121 74(61) PEVB 123 74(60) Williams(1989) 睾丸肿瘤常用的联合化疗方案1EP方案 DDP 20mgm2，静滴，第1-5日 VP-16 120mgm2，静滴，第1 、3 、5日 3周重复34周期 2PEB方案 DDP 20mgm2，静滴，第1-5日 VP-16 120mgm2，静滴，第1 、3 、5日 BLM 15mg/次，静脉入壶，第2，9，16日 3周重复34周期 3. CEB方案 CBP 300mgm2，静滴，第1日 V

17、P-16 60mgm2，静滴，第3、4、5、6、7天 PYM 8mg/次，肌注，第3、5、8、10日 4周重复34周期 4解救方案VIP方案： IF0 1.2gm2，静滴，第1-5日，美斯那400mg，静注 0、4、8h, 第1-5日 DDP 20mgm2，静滴，第15日 VLB 0.11mgkgd，静注，第12日或用VP-16 75mgm2，静滴，第1-5日 3周为1周期，34周期为1疗程 TIP方案： 紫杉醇 150mg/m2 静滴 第1天 IF0 1.5gm2，静滴，第2-5日，美斯那500mg/m2，静注0、4、8h, 第2-5日 DDP 25mgm2，静滴，第25日 3周为1周期，3

18、4周期为1疗程 关于生殖细胞肿瘤的预后评价因素，各个肿瘤中心的规定不尽相同，近来由多个国际研究中心组成的国际生殖细胞肿瘤协作组达成共识，按照肿瘤原发部位、内脏转移情况、肿瘤标志物的水平将生殖细胞肿瘤分为低危、中危、高危。见下表。表 4 国际生殖细胞肿瘤预后分类 非精原细胞瘤精原细胞瘤低危原发于睾丸或腹膜后且没有内脏转移和肿瘤标志物：AFP 1000ng/Ml,HCG 5000IU/L,LDH10000 ng/Ml,HCG 50000 iu/L,LDH 正常值上限的10倍无病人属于此类 对于低危的生殖细胞肿瘤的治疗，应该在保证最好疗效的同时降低治疗的毒副反应，有随机临床试验显示可以通过应用VP-

19、16替代VLB，或者去掉方案中的BLM或是降低BLM的剂量来达到此目的。目前此类病人的标准治疗是手术后给予3周期BEP方案或4周期EP方案化疗，90%的病人可以被治愈，对于这类病人来说，4周期的BEP方案就存在治疗过度问题，而3个周期EP方案或是用卡铂代替顺铂的疗效均不如传统的BEP方案。 对于中危的患者，标准的4周期PEB方案大约有70%的治愈率，而在高危的患者，其治愈率小于50%，为了进一步提高治疗效果，多个中心进行了一系列的临床研究，SECSG/SWOG比较了BEP方案中增大顺铂的剂量（40mg/m25）与标准BEP方案的效果，结果显示二者有效率相同，高剂量的顺铂只增加毒性：并不能提高疗

20、效。由印第安那大学Einhorn教授主持的一项研究比较了VIP方案（VP-16+IFO+PDD）与标准BEP方案治高危睾丸肿瘤的效果，随访2年，结果显示二者有效率相同。目前正在进行的一项由印第安那大学、纽约Sloan Kettering肿瘤中心等参加的研究比较2周期BEP方案后给予大剂量CBP+VP-16+CTX+外周血干细胞解救与标准BEP方案治疗预后不良睾丸肿瘤的效果。 对于一线治疗没有达到CR或达到CR后复发的病人，给于IFO+DDP+VLB解救治疗，大约50%的病人仍可获得完全缓解，其中，25%的病人可达到持续性缓解状态，预后良好的因素有肿瘤原发于睾丸、初次治疗达到完全缓解、肿瘤标志物

21、正常、肿瘤体积较小。这些病人的标准治疗是4周期的IFO+DDP+VLB方案或紫杉醇+IFO+DDP。 对于常规剂量治疗反应较差，如初次治疗未达CR、需要三线治疗的病人，可以考虑高剂量化疗+外周血干细胞支持，在三线治疗中，给予两周期高剂量的CBP+VP-16，加或不加CTX（或IFO），可以使15-20%的病人达到持续缓解。 高剂量化疗不能取得完全缓解的病人基本上失去了治愈的可能，只有极少数的肿瘤标志物升高、存在孤立转移病灶的病人可以通过外科手术获得治愈的机会，其他的病人只能给予对症支持等姑息治疗。 随着睾丸肿瘤化疗的长足进展,睾丸肿瘤患者的生存时间大大延长。所以药物的远期毒性问题也引起了人们的

22、关注。最常见的是继发第二肿瘤。据19701982年间收集的795例病例，23例发生第二肿瘤，其中睾丸癌仍然是最常见的（15/23例），4/23例发生肺癌。但23例中仅有2例是在放射野内发生软组织肉瘤。因此，有人认为只有这两例患者才是由于治疗引起的。 此外，PVB方案的血管毒性也很常见，大约40%的患者发生雷诺氏现象。综合治疗 近年来大量的临床资料业已表明，通过全面、合理的治疗，睾丸肿瘤的疗效已有大幅度提高。见表： 表 不同年代睾丸肿瘤的远期疗效年代治疗方法5年生存率（%）1933-睾丸切除术6.6睾丸切除术17(5.6-24)1935-睾丸切除术+放射治疗47.2睾丸切除术+放射治疗60(Ma

23、ier及Sulak,1937)1975-睾丸切除术+放射治疗+药物治疗66.5（医科院肿瘤医院，1975）1980-睾丸切除术+放射治疗+化疗（PVB）96/2年（Einhorn,1984）1985-睾丸切除术+放射治疗+化疗（PVB或PEB）71（医科院肿瘤医院，2000） 期睾丸精原细胞瘤手术加放疗的5年生存率超过95%，Einhorn等（1990）综合的1151例资料为98%。A、B期患者手术加放疗的5年生存率超过90%，C及期病人手术后给予以顺铂为基础的全身化疗5年生存率约为80%左右，对于化疗结束后残存病灶的处理目前尚处于争论之中，有作者认为对于残存病灶3cm的应给予局部放射治疗或手

24、术切除，Herr等报道了手术切除治疗27例化疗后残存病灶3cm患者，结果显示30%的病灶有肿瘤存在；而Duchesne等报道：对174例化疗后有残存病灶患者的综合分析显示，局部放疗的病人其生存期并无明显提高；有学者认为残存活动病变与残存病灶大小并无明显相关，采用定期检测肿瘤标志物及CT扫描可能更有意义。 期睾丸非精原细胞瘤病人在行睾丸切除及高位精索结扎术后，根据病情可以选择观察、全身化疗及腹膜后淋巴结清扫术；由于期睾丸非精原细胞瘤治愈率高（95%）,因此保留正常生育能力是选择治疗方案时的一个重要考虑因素，现在主张采用改良腹膜后淋巴结清扫术（保留交感神经结和神经丛），由于传统的腹膜后淋巴结清扫术

25、会使交感神经受损伤引起射精障碍和性功能丧失。Weisbach报告改良的和常规的腹膜后淋巴结清扫术后的复发率无差别，对复发患者给予化疗，绝大部分仍可获得治愈。 如果没有肿瘤标志物的升高，A、B期病人术后行改良腹膜后淋巴结清扫术以后可以随诊观察，约有20%-30%的病人会复发，这些病人在接受化疗后大部分仍然可以治愈；如果肿瘤标志物升高，这些病人应在腹膜后淋巴结清扫术后给予辅助化疗，Williams等报道同样的病人如果术后仅随诊观察，49%的病人复发，而接受以顺铂为基础的方案化疗2周期的病人，复发率被切除组织的5% T1c PSA检查异常,并经针刺活检证实有前列腺癌 T2 肿瘤局限在前列腺 T2a

26、肿瘤侵及范围一叶的1/2 T2b 肿瘤侵及范围一叶的1/2,但肿瘤局限在一侧叶内 T2c 肿瘤侵及二侧叶T3 肿瘤蔓延超过前列腺包膜 T3a 肿瘤蔓延超过前列腺包膜(单侧或双侧) T3b 肿瘤侵及精囊T4 肿瘤固定或侵及除精囊外的邻近结构: 膀胱颈、尿 道外括约肌、直肠、肛提肌和/或骨盆侧壁区域性淋巴结(N)：真盆腔内的淋巴结为区域性淋巴结,其他均为远处淋巴结 Nx 不能评价区域性淋巴结 N0 无区域性淋巴结转移 N1 有区域性淋巴结转移远处转移(M)MX 不能评价有无远处转移 M0 无远处转移 M1 远处转移 M1a 远处淋巴结转移 M1b 骨转移 M1c 其他部位转移 组织病理学分级GX

27、组织病理学分级不能评价 G1 高分化 ( Gleason 2-4 ) G2 中分化 ( Gleason 5-6 ) G3 低分化或未分化 ( Gleason 7-10 )期 : T1a N0 M0 G1 期: T1a N0 M0 G2,3,4 T1b N0 M0 任何G T1c N0 M0 任何G T2 N0 M0 任何G期: T3 N0 M0 任何G期: T4 N0 M0 任何G 任何T N1 M0 任何G 任何T 任何N M1 任何G治疗原则 由于前列腺癌多发于高龄男性，这些患者除了年老体弱外，常常伴有其它较严重的疾病，因此对已明确诊断的前列腺癌患者，首先要考虑是否需要治疗及是否能够治愈。

28、对于无症状、预计寿命5年或有临床症状，需根据临床分期、组织学分级、PSA水平、病人年龄、全身状态、预计寿命等综合考虑、选择治疗方案。对T1-2、Gleason评分2-7、PSA20ng/mL的患者，如果预计寿命10年，可选择根治性前列腺切除术或放射治疗。近年随着放射治疗技术的研究进展，特别是适形放疗的应用，对早期前列腺癌的放射治疗同样可以达到根治性前列腺切除术的疗效。对局部进展的T3及T4期前列腺癌，因单纯的前列腺切除术疗效差，通常选用放射治疗+内分泌治疗或单纯内分泌治疗。转移性前列腺癌以内分泌治疗或化疗为主，对骨转移所致的疼痛局部可辅以放射治疗。 全身治疗1 内分泌治疗 内分泌治疗是前列腺癌

29、治疗的重要手段之一，40年代Huggings等应用雌激素和双睾丸切除术作为晚期前列腺癌的姑息治疗，取得可喜疗效，在以后相当一段时间内作为主要治疗手段。目前，内分泌治疗已被推荐为晚期前列腺癌的一线治疗方法。它应用于局部进展和转移性前列腺癌，能明显延长病人肿瘤的无进展生存期及总生存期，有效地缓解肿瘤所致的症状。还可应用于根治性手术和放疗前后的辅助治疗。晚期前列腺癌内分泌治疗的结果见下表。表 晚期前列腺癌内分泌治疗效果治疗方法例数缓解率（%）缓解期睾丸切除/雌激素83（CR+PR+S）81%甲地孕酮+低剂量雌激素40（PR+S）73%2年生存40%氟硝基丁酰胺72（CR+PR+S）87.3%氟硝基丁

30、酰胺22（CR+PR+S）54.4%4-27月睾丸切除+氟硝基丁酰胺16（CR+PR+S）100%LH-RH类似物+氟硝基丁酰胺9（CR+PR）100%LH-RH类似物/睾丸切除+氟硝基丁酰胺136（CR+PR+S）96%Leuprolide(一种促性腺激素释放激素类似物)92（CR+PR+S）89% （1）去势治疗：目的是抑制雄性激素的生成，降低体内的雄激素，去除雄激素对前列腺癌细胞生长的刺激作用。方法包括手术去势（双睾丸切除）、药物去势（雌激素、LHRH类似物及抗雄激素药物等）手术去势：通过手术切除睾丸直接去除睾丸来源的雄激素，该方法简单、见效快，可局麻下进行，价格低。手术后病人血浆睾酮水

31、平3-12h可达最低水平。80%的病人前列腺体积及肿瘤可缩小，症状缓解。不良反应有心理障碍及失落感，性欲丧失、博起障碍，潮热，贫血，易疲乏，体重减轻。骨质疏松，肌肉容量减小。但对非激素依赖性前列腺癌无效。雌激素治疗：通过在下丘脑水平的反馈调节，抑制垂体促性腺激素的分泌，使LHRH和LH产生降低。每日口服3mg, 1-2周后血液睾丸酮可达到去势水平，可使患者主观症状改善、骨转移性疼痛及尿道梗阻减轻，骨及软组织转移灶缩小，其有效率与睾丸切除相同，。该药应用方便、价格便宜。但是副反应大，如：水肿、充血性心力衰竭、静脉炎、肺栓塞、男性乳房发育等。 促性腺释放激素类似物促进剂（gonadotropin

32、releasing hormone agonists 、GnRH-A）：天然促性腺释放激素（GnRH）作用于垂体前叶，使之分泌促黄体生成素（LH）和促卵泡素（FsH）。LH作用于睾丸间质，使之分泌睾丸酮；FSH作用于睾丸支持细胞，产生雄激素结合蛋白。1971年Schally等确立了GnRH结构，以后人工合成了2000余种GnRH-A。GnRH-A与垂体亲和力强，LH的释放量可比正常情况增加1520倍，大剂量长期给GnRH-A可造成垂体促性腺激素耗竭，使GnRH受体调节功能降低，致使血清睾丸酮降至去势水平（即药物去势），其作用持续较久。现在临床上常用的药物有：醋酸亮丙瑞林（leuprlide a

33、cetate，lepron，Lupton，利普安），应用本品后血清睾丸酮暂时上升，使少数患者病情在短期内恶化，四周后又恢复至原有水平，然后睾丸酮水平逐渐下降至去势水平。用法为皮下注射，lmgd。醋酸性瑞林（goserelin acetate，zo1adex、诺雷德），系一种长效制剂，每支含3.6mg药量，每四周在腹部皮下注射一次。这类药物在国外应用得很广泛。主要不良反应有性欲减退、面部潮红及荨麻疹等，少数人局部注射后皮下有硬结。 （2）抗雄激素类药物：抗雄激素类药物可与内源性雌激素在靶器官上竞争受体结合，在胞质内通过与双氢睾丸酮受体结合，抑制双氢睾丸酮进人细胞核，从而阻断雄激素对前列腺癌细胞的

34、作用，达到治疗的目的。抗雄激素药物分为类固醇与非类固醇两类，属于前者的有甲地孕酮和甲孕酮，后者有氟硝基丁酰胺、比卡鲁胺等。甲地孕酮和甲孕酮：为类固醇类抗雄激素药物，其作用机制与天然孕激素相同，主要作用是抑制促黄体激素的释放及封闭雄激素受体，并阻断5一还原酶而降低前列腺双氢睾丸酮浓度，常用剂量为甲地孕酮40mg口服，24次日，或160mg，1次日，三月后改为维持量40mg，2次日；甲孕酮0.5g，口服，12次日，三月后改为维持量0.5g，1次日。然而这些药物有一个共同的问题，服药6-12月后，血清睾丸酮水平又逐渐回升，但通过给予小剂量的己烯雌酚（0.1mgd），可以防止这种现象的发生。 氟硝基丁

35、酰胺（flutamide、缓退瘤、氟他胺、福至尔）为一种非类固醇类抗雄激素药物，它通过封闭睾丸酮和二氢睾丸酮与其细胞内受体结合而起作用，还可以封闭睾丸酮对促性腺激素分泌的抑制作用。因此，用药后血清促黄体生成激素和睾丸酮浓度增加，使许多患者仍保持性欲及生殖能力，它主要适用于希望保持性能力的患者。用法为250mg，每日三次。它通常与GnRH-A联用，但也可以单独或与Finasteride（一种5还原酶抑制剂）合用。本品较昂贵，不良反应小，包括腹泻、面部发热及男子乳房发育。 比卡鲁胺（Bicalutamide、康士得）：为一种非类固醇类抗雄激素药物，可与前列腺及脑垂体的雄激素受体结合，与前列腺雄激素

36、受体的亲合力比福至尔强4倍，与脑垂体雄激素受体的亲合力比福至尔强10倍。同时可竞争结合突变型及野生型受体。其半衰期长（5.8天），适合每日给药1次，在第一次给药后就可达到有效血药浓度，代谢杂质少，但无生物后活性。单独应用时150mg，每日1次，口服，与其它治疗联合应用时50mg，每日1次，可出现男性乳腺增生、潮红，没有其他内分泌作用。 （3）肾上腺酶合成抑制剂：氨基导眠能（AC）可抑制肾上腺皮质生成雄激素、糖皮质激素和醛固酮，类似于肾上腺切除作用，适用于治疗睾丸切除及雌激素治疗无效或复发的患者。用法为250mg，口服，34次天。由于垂体后叶分泌的ACTH能对抗AC抑制肾上腺皮质激素合成的作用，

37、所以每天需同时服用氢化可的松2040mg，以阻滞ACTH的这种作用。与雌激素合用可提高疗效。本品的常见不良反应有嗜睡、困倦、头晕、皮疹、恶心及低血压。 2化学治疗 前列腺癌内分泌治疗失败后可采用化学治疗，可选择单药或联合化疗，单药对内分泌治疗失败的前列腺癌的疗效见下表：前列腺癌单药化疗的疗效 药物 例数 PSA反应率(%) 有效率(%) TTP(月) 生存期（月）Docetaxel 138 38-46 28 4.6-5.1 9.4-27 Paclitaxel 126 4-36 17 NR 9-13.5Doxorubicin 135 NR 22 3.5-4.6 8-10.8Epirubicin

38、260 24-32 31 NR 9-13Cyclophosphamide 53 4 NR NR 8-12.7Vinorelbine 140 4-17 7 2.9-3 10.2-11.5Estramustine 561 21 5 NR NR 注：PSA反应率：是指血PSA值降低50%以上，持续4周； NR：没有报道雌二醇氮芥(Estramustine，EM，Estrocyt，磷雌氮芥，癌腺治) 是以雌二醇17磷酸酯为载体的氮芥类化合物，具有烷化剂及雌激素的双重作用，其主要代谢产物雌二醇氮芥和雌酮氮芥对前列腺具有特殊亲和力，既能通过下丘脑抑制促黄体生成素，降低睾酮的分泌，又有直接细胞毒作用。用法

39、每日600mgm2，分2次口服，如连服3-4周无效，则应停药；如有效，原剂量继续服用，共34个月。有效率为30。不良反应为恶心、呕吐，轻微女性化，少见骨髓抑制，少数人有转氨酶和胆红素升高。 与单药相比，尽管联合化疗的有效率更高，但毒性反应也更重，其对病人生活质量及生存期方面的影响并无明显差别。联合化疗对内分泌抗拒的前列腺癌患者的疗效见下表 前列腺癌联合化疗的疗效化疗方案 例数 PSA反应率(%) 有效率(%) TTP(月) 生存期（月）Docetaxel +EM 100 58-82 42 7-10 12-20Taxtol+ EM 119 53-62 49 4.6-5.6 13-17.3EM+V

40、P-16 211 14-58 48 NR 11-14Taxtol+ EM+VP-16 74 41-65 36 NR 12.8-16.9Taxtol+ EM+CBP 86 67-100 51 5.25-11 19.9-21.9VLB+ EM 95 25 20 3.7 11.9 NVB+ EM 72 24-71 6 3.5-5.8 10.5-15.1 前列腺癌常用的联合化疗方案 （1）EEM方案：VP-16 50mg/(m2.d) 口服 第1-21天 EM 15mg/(kg.d) 口服 第1-21天 4周为一周期，可连续进行直到疾病进展。 （2）PEM方案：EM 600mg/(m2.d) 口服 第

41、1-21天 Paclitaxel 120mg/m2 持续静滴96小时 第2-5天 每3周重复，3周期为1疗程。（3）VEM方案：VLB 4mg/m2 静注，每周一次6周 EM 10mg/kg/d, 每日分三次口服6周 每8周重复，2周期为1疗程。（4）MP方案： MIT 12mg/m2, 静滴，第1天 PDN 5mg bid 口服，第1-21天 每3周重复， （5）DE方案：Docetaxel 60mg/m2 静滴，第2天 EM 280mg 口服 第1-5天 每3周重复， （6）DP方案：Docetaxel 75mg/m2 静滴，第1天 PDN 5mg bid 口服，第1-21天 每3周重复

42、在缓解骨转移引起的疼痛及降低血PSA方面，米托蒽醌与皮质激素联合治疗较单用皮质激素的效果好，中位生存期10-12个月，是激素抗拒性前列腺癌姑息治疗的常用方案。 最新的期临床研究显示，以多西紫杉醇为基础的方案具有延长激素抗拒性前列腺癌病人生存的优势：SWOG 99-16号研究比较了泰索帝+雌二醇氮芥（DE方案）与米托蒽醌+强地松（MP方案）治疗激素抗拒性前列腺癌病人的疗效，结果显示中位生存期为18个月VS 15个月（P=0.01）；TAX 327号研究比较了泰索帝+强地松方案（DP方案）与米托蒽醌+强地松（MP方案）治疗激素抗拒性前列腺癌病人的疗效，结果显示中位生存期为18.9个月VS 16.5个月（P=0.009）。由于以泰索帝为基础的方案所显示出的生存优势，目前以泰索帝为基础的方案已被推荐为激素抗拒性前列腺癌病人的一线标准方案。 (王金万)参考文献1Greene FL, Page DL, Fleming ID, et al, eds. AJCC Cancer Staging Manual, 6th ed. New York: Springer-Verlag, 2002.2Cooperberg MR, Lubeck DP, Meng MV, et al. The changing face of low-risk prostat