抗菌药物药理向在永

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1、文档供参考，可复制、编制，期待您的好评与关注！ 第三十七章抗菌药物概论抗菌药物对病原菌具有抑制或杀灭作用，是防治细菌感染性疾病的一类药物。细菌和其他微生物、寄生虫及癌细胞所致疾病的药物治疗统称为化学治疗学（chemotherapy，简称化疗）。第一节常用术语抗菌谱每种抗菌药物都有一定的抗菌范围，称为抗菌谱。某些抗菌药物仅作用于单一菌种或局限于一属细菌，其抗菌谱窄，如异烟肼只对抗酸分支杆菌有效。另一些药物抗菌范围广泛称之为广谱抗菌药，如四环素和氯霉素，它们不仅对革兰阳性细菌和革兰阴性细菌有抗菌作用，且对衣原体、肺炎支原体、立克次体及某些原虫等也有抑制作用。抗菌活性抗菌活性是指药物抑制或杀灭微生物

2、的能力。一般可用体外与体内（化学实验治疗）两种方法来测定。体外抗菌试验对临床用药具有重要意义。能够抑制培养基内细菌生长的最低浓度称之为最低抑菌浓度（MIC）；能够杀灭培养基内细菌的最低浓度称之为最低杀菌浓度（MBC）。抑菌药是指仅有抑制微生物生长繁殖而无杀灭作用的药物，如四环素等。杀菌药这类药不仅能抑制微生物生长繁殖，而且能杀灭之，如青霉素类、氨基甙类等。第二节、抗菌药作用机制抗菌药物的作用机制，现多以干扰细菌的生化代谢过程来解释。一、抗叶酸代谢磺胺类与甲氧苄啶（TMP）可分别抑制二氢叶酸合成酶与二氢叶酸还原酶，妨碍叶酸代谢，最终影响核酸合成，从而抑制细菌的生长和繁殖。二、抑制细菌细胞壁合成

3、细菌细胞壁主要结构成分是胞壁粘肽，由N-乙酰葡萄糖胺（GNAc）和与五肽相连的N-乙酰胞壁酸（MNAc）重复交替联结而成。胞壁粘肽的生物合成可分为胞浆内、胞浆膜与胞浆外三个阶段。胞浆内粘肽前体的形成可被磷霉素与环丝氨酸所阻碍。磷霉素抑制有关酶系阻碍N-乙酰胞壁酸的形成；环丝氨酸通过抑制D-丙氨酸的消旋酶和合成酶阻碍了N-乙酰胞壁酸五肽的形成。胞浆膜阶段的粘肽合成可被万古霉素和杆菌肽所破坏，它们能分别抑制MNAc-五肽与脂载体结合并形成直链十肽二糖聚合物和聚合物转运至膜外受体的过程及脱磷酸反应。青霉素与头孢菌素类抗生素则能阻碍直链十肽二糖聚合物在胞浆外的交叉联接过程。青霉素等的作用靶位是胞浆膜上

4、的青霉素结合蛋白（PBPs），表现为抑制转肽酶的转肽作用，从而阻碍了交叉联接。能阻碍细胞壁合成的抗生素可导致细菌细胞壁缺损。由于菌体内的高渗透压，在等渗环境中水分不断渗入。致使细菌膨胀、变形，在自溶酶影响下，细菌破裂溶解而死亡。三、影响胞浆膜的通透性细菌胞浆膜主要是由类脂质和蛋白质分子构成的一种半透膜，具有渗透屏障和运输物质的功能。多粘菌素类抗生素具有表面活性物质，能选择性地与细菌胞浆膜中的磷酯结合；而制霉菌素和二性霉素等多烯类抗生素则仅能与真菌胞浆膜中固醇类物质结合。它们均能使胞浆膜通透性增加，导致菌体内的蛋白质、核苷酸、氨基酸、糖和盐类等外漏，从而使细菌死亡。四、抑制蛋白质合成细菌为原核细

5、胞，其核蛋白体为70S，由30S和50S亚基组成，哺乳动物是真核细胞，其核蛋白体为80S，由40S与60S亚基构成，因而它们的生理、生化与功能不同，抗菌药物对细菌的核蛋白体有高度的选择性毒性，而不影响哺乳动物的核蛋白体和蛋白质合成。多种抗生素能抑制细菌的蛋白质合成，但它们的作用点有所不同。能与细菌核蛋白体50S亚基结合，使蛋白质合成呈可逆性抑制的有氯霉素、林可霉素和大环内酯类抗生素（红霉素等）。能与核蛋白体30S亚基结合而抑菌的抗生素如四环素能阻止氨基酰tRNA向30S亚基的A位结合，从而抑制蛋白质合成。能与30S亚基结合的杀菌药有氨基甙类抗生素（链霉素等）。它们的作用是多环节的。影响蛋白质合

6、成的全过程，因而具有杀菌作用。五、抑制核酸代谢喹诺酮类药物能抑制DNA的合成，利福平能抑制以DNA为模板的RNA多聚酶。第二节 细菌的耐药性细菌的耐药性又称抗药性，一般是指细菌与药物多次接触后，对药物的敏感性下降甚至消失，致使药物对耐药菌的疗效降低或无效。一、耐药性产生机制1.产生灭活酶灭活酶有两种，一是水解酶，如-内酰胺酶可水解青霉素或头孢菌素。二是钝化酶又称合成酶，可催化某些基团结合到抗生素的OH基或NH2基上，使抗生素失活。多数对氨基甙类抗生素耐药的革兰阴性杆菌能产生质粒介导的钝化酶。上述酶位于胞浆膜外间隙，氨基甙类被上述酶钝化后不易与细菌体内的核蛋白体结合，从而引起耐药性。2.改变细菌

7、胞浆膜通透性细菌可通过各种途径使抗菌药物不易进入菌体，如革兰阴性杆菌的细胞外膜对青霉素G等有天然屏障作用；绿脓杆菌和其他革兰阴性杆菌细胞壁水孔或外膜非特异性通道功能改变引起细菌对一些广谱青霉素类、头孢菌素类包括某些第三代头孢菌素的耐药；细菌对四环素耐药主要由于所带的耐药质粒可诱导产生三种新的蛋白，阻塞了细胞壁水孔，使药物无法进入。革兰阴性杆菌对氨基甙类耐药除前述产生钝化酶外，也可由于细胞壁水孔改变，使药物不易渗透至细菌体内。3.细菌体内靶位结构的改变链霉素耐药株的细菌核蛋白体30S亚基上链霉素作用靶位P10蛋白质发生改变；利福平的耐药性是细菌RNA多聚酶的亚基发生改变，使其与药物的结合力降低而

8、耐药。由质粒介导的对林可霉素和红霉素的耐药性，系细菌核蛋白体23S亚基的腺嘌呤甲基化，使药物不能与细菌结合所致。某些肺炎球菌、淋球菌对青霉素G耐药，以及金葡菌对甲氧苯青霉素耐药，乃因经突变引起青霉素结合蛋白（PBPs）改变，使药物不易与之结合。这种耐药株往往对其他青霉素（如苯唑或邻氯青霉素）和头孢菌素类也都耐药。4.其他细菌对磺胺类的耐药，可由对药物具拮抗作用的底物PABA的产生增多所致；也可能通过改变对代谢物的需要等途径。第三十八章-内酰胺类抗生素-内酰胺类抗生素（-lactams）系指化学结构中具有-内酰胺环的一大类抗生素，包括临床最常用的青霉素与头孢菌素，以及新发展的头霉素类、硫霉素类、

9、单环-内酰胺类等其他非典型-内酰胺类抗生素。此类抗生素具有杀菌活性强、毒性低、适应症广及临床疗效好的优点。本类药化学结构，特别是侧链的改变形成了许多不同抗菌谱和抗菌作用以及各种临床药理学特性的抗生素。一、抗菌机制、影响抗菌作用因素及细菌耐药性（一）抗菌作用机制各种-内酰胺类抗生素的作用机制均相似，都能抑制胞壁粘肽合成酶，即青霉素结合蛋白（penicillin binding proteins，PBPs），从而阻碍细胞壁粘肽合成，使细菌胞壁缺损，菌体膨胀裂解。除此之外，对细菌的致死效应还应包括触发细菌的自溶酶活性，缺乏自溶酶的突变株则表现出耐药性。（二）细菌耐药机制细菌对-内酰胺类抗生素耐药机制

10、可概括为：细菌产生-内酰胺酶（青霉素酶、头孢菌素酶等）使易感抗生素水解而灭活；PBPs靶蛋白与抗生素亲和力降低、PBPs增多或产生新的PBPs均可使抗生素失去抗菌作用。细菌的细胞壁或外膜的通透性改变，使抗生素不能或很少进入细菌体内到达作用靶位。由于细菌缺少自溶酶而出现细菌对抗生素的耐药性，即抗生素具有正常的抑菌作用，但杀菌作用差。二、青霉素类青霉素的基本结构青霉素G是最早应用于临床的抗生素，由于它具有杀菌力强、毒性低、价格低廉、使用方便等优点，迄今仍是处理敏感菌所致各种感染的首选药物。但是青霉素有不耐酸、不耐青霉素酶、抗菌谱窄和容易引起过敏反应等缺点，在临床应用受到一定限制。1959年以来人们

11、利用青霉素的母核6-氨基青霉烷酸（6-APA），进行化学改造，接上不同侧链，合成了几百种“半合成青霉素”，有许多已用于临床。表38-2青霉素类各种重要药理特性药物耐酸耐酶广谱抗绿脓杆菌蛋白结合率尿中排出量T1/2（小时）常用剂量（g/日）青霉素G-46-6760-800.56-12青霉素V-8020-401-26-10甲氧西林-+-4050700.54-6苯唑西林+-9040-550.40.71-2氯唑西林+-9555-620.60.83.0双氯西林+-96600.81-2氨苄西林+-+-20608011.38-12阿莫西林+-+-20456811.35-7羧苄西林-+507690112-16

12、呋苄西林-+90251.248替卡西林-+45921.315-20阿洛西林-+4060-651.324哌拉西林-+1650-70124（一）青霉素青霉素（penicillin G）又名苄青霉素（benzyl penicillin），是天然青霉素，侧链为苄基。常用其钠盐或钾盐，其晶粉在室温中稳定，易溶于水，水溶液在室温中不稳定，20放置24小时，抗菌活性迅速下降，且可生成有抗原性的降解产物，故青霉素应在临用前配成水溶液。【抗菌作用】青霉素主要作用于革兰阳性菌、革兰阴性球菌、嗜血杆菌属以及各种致病螺旋体等。青霉素对溶血性链球菌、草绿色链球菌、肺炎球菌等作用强，肠球菌敏感性较差。不产生青霉素酶的金葡

13、菌及多数表葡菌对青霉素敏感，但产生青霉素酶的金葡菌对之高度耐药。革兰阳性杆菌，白喉杆菌、炭疽杆菌及革兰阳性厌氧杆菌如产气荚膜杆菌、破伤风杆菌、难辨梭菌、丙酸杆菌、真杆菌、乳酸杆菌等皆对青霉素敏感。革兰阴性菌中脑膜炎球菌对青霉素高度敏感，耐药者罕见。对青霉素敏感的淋球菌日益少见。百日咳杆菌对青霉素敏感。致病螺旋体，如梅毒螺旋体、钩端螺旋体对之高度敏感。【体内过程】青霉素遇酸易被分解，口服吸收差，肌注100万单位后吸收快且甚完全，0.5小时达血药浓度峰值，约为20U/ml，消除半衰期为1/2小时。6小时内静滴500万单位青霉素钠，2小时后能获得2030U/ml的血药浓度。青霉素的血清蛋白结合率为4

14、6%58%。青霉素主要分布于细胞外液，并能广泛分布于各种关节腔、浆膜腔、间质液、淋巴液、胎盘、肝、肾、肺、横纹肌、中耳液等。青霉素的脂溶性低，进入细胞量减少；房水与脑脊液含量也较低，但炎症时青霉素透入脑脊液和眼的量可略提高，能达有效浓度。青霉素几乎全部以原形迅速经尿排泄，约10%经肾小球过滤。90%经肾小管分泌。无尿患者青霉素t1/2可延长达10小时。丙磺舒可与青霉素竞争肾小管分泌，两药合用时能提高青霉素血药浓度，延长其半衰期。为了延长青霉素的作用时间，还可采用难溶制剂普鲁卡因青霉素（procacaine penicillin）和苄星青霉素（benzathine penicillin；长效西林

15、，bicillin）。它们的水悬剂或油制剂肌内注射后，在注射部位缓慢溶解吸收。普鲁卡因青霉素一次注射40万单位，可维持24小时，苄星青霉素溶解度极小，一次注射120万单位，可维持15天，这两种制剂的血药浓度很低，只用于轻症病人或用于预防感染。【临床应用】青霉素为治疗A组和B组溶血性链球菌感染、敏感葡萄球菌感染、气性坏疽、梅毒、鼠咬热等的首选药。肺炎球菌感染和脑膜炎时也可采用，当病原菌比较耐药时，可改用万古霉素或利福平。青霉素也是治疗草绿色链球菌心内膜炎的首选药。还可作为放线菌病、钩端螺旋体病、梅毒、回归热等及预防感染性心内膜炎发生的首选药。破伤风、白喉病人采用青霉素时应与抗毒素合用。【不良反应

16、】青霉素的毒性很低，除其钾盐大量静注易引起高血钾症、肌内注射疼痛外，最常见的为过敏反应，有过敏休克、药疹、血清病型反应、溶血性贫血及粒细胞减少等。毒霉素制剂中的青霉噻唑蛋白、青霉烯酸等降解物、青霉素或6-APA高分子聚合物均可成为致敏原。为防止各种过敏反应，应详细询问病史，包括用药史，药物过敏史，家属过敏史，并进行青霉素皮肤过敏试验。应用青霉素及皮试时应作好急救准备，如肾上腺素、氢化可的松等药物和注射器材，以便一旦发生过敏休克，能及时治疗。在青霉素治疗梅毒或钩端螺旋体病时可有症状加剧现象，称为赫氏反应（Herxheimerreaction），或治疗矛盾，此反应一般发生于青霉素开始治疗后68小时

17、，于1224小时消失，表现为全身不适、寒战、发热、咽痛、胁痛、心跳加快等；同时可有病变加重现象，甚至危及生命。此反应可能为螺旋体抗原与相应抗体形成免疫复合物的结果，或与螺旋体释放非内毒素致热原有关。【用药注意】肌内注射局部可发生周围神经炎，鞘内注射和全身大剂量应用可引起青霉素脑痛。严重感染宜静脉滴注给药，大剂量静注应监测血清离子浓度，以防发生高血钠、高血钾症。（二）半合成青霉素1.耐酸青霉素苯氧青霉素包括青霉素V和苯氧乙基青霉素。抗菌谱与青霉素相同，抗菌活性不及青霉素，耐酸、口服吸收好，但不耐酶，不宜用于严重感染。2.耐酶青霉素化学结构特点是通过酰基侧链（R1）的空间位障作用保护了-内酰胺环，

18、使其不易被酶水解，主要用于耐青霉素的金葡菌感染。异噁唑类青霉素侧链为苯基异噁唑，耐酸、耐酶、可口服。常用的有：苯唑西林（oxacillin，新青霉素），氯唑西林（cloxacillin），双氯西林（dicloxacillin）与氟氯西林（flucloxacillin）。【抗菌作用】本类药的抗菌谱及对耐药性金葡菌的作用均基本相似，对甲型链球菌和肺炎球菌效果最好，但不及青霉素，对耐药金葡菌的效力以双氯西林最强，随后依次为氟氯西林、氯唑西林与苯唑西林，对革兰阴性的肠道杆菌或肠球菌无明显作用。【体内过程】胃肠道吸收较好，食物残渣会影响其吸收，因此，应在饭前一小时，空腹一次服药，大约11.5小时血药浓度

19、达峰值，有效浓度可维持23小时。各药的吸收以苯唑西林最差，氯唑西林次之，双氯西林最好。血浆蛋白结合率均很高（95%以上）。主要以原型从尿排泄，速度较青霉素慢。【不良反应】在胃肠道反应，个别有皮疹或荨麻疹。【临床应用】用于耐药金葡菌的各种感染，或需长期用药的慢性感染等。对严重金葡菌感染，宜注射给药。3.广谱青霉素对革兰阳性及阴性菌都有杀菌作用，还耐酸可口服，但不耐酶。氨苄西林（ampicillin）对青霉素敏感的金葡菌等的效力不及青霉素，但对肠球菌作用优于青霉素。对革兰阴性菌有较强的作用，与氯霉素，四环素等相似或略强，但不如庆大霉素与多粘菌素，对绿脓杆菌无效。【体内过程】口服后2小时达血药浓度峰

20、值，经肾排泄，丙磺舒可延缓其排泄。体液中可达有效抗菌浓度，脑膜炎时脑脊液浓度较高。【临床应用】主要用于伤寒、副伤寒、革兰阴性杆菌败血症、肺部、尿路及胆道感染等，严重者应与氨基甙类抗生素合用。【不良反应】有轻微胃肠反应。阿莫西林（amoxycillin）为对位羟基氨苄西林，抗菌谱与抗菌活性与氨苄西林相似，但对肺炎双球菌与变形杆菌的杀菌作用比氨苄西林强。经胃肠道吸收良好，血中浓度约为口服同量氨苄西林的2.5倍。阿莫西林用于治疗下呼吸道感染（尤其是肺炎球菌所致）效果超过氨苄西林。匹氨西林（pivampicillin）为氨苄西林的双酯，口服吸收比氨苄西林好，能迅速水解为氨苄西林而发挥抗菌作用。正常人口

21、服250mg，其血、尿浓度较相当剂量的氨苄西林分别高3与2倍。4.抗绿脓杆菌广谱青霉素羧苄西林（carbenicillin）其抗菌谱与氨苄西林相似。特点是对绿脓杆菌及变形杆菌作用较强。口服吸收差，需注射给药，肾功能损害时作用延长，主要用于绿脓杆菌及大肠杆菌所引起的各种感染。单用时细菌易产生耐药性，常与庆大霉素合用，但不能混合静脉注射。毒性低，偶也引起粒细胞缺乏及出血。磺苄西林（sulbenicillin）抗菌谱和羧苄西林相似，抗菌活性较强。口服无效，胆汁中药物浓度为血药浓度的3倍，尿中浓度尤高，主要用于治疗泌尿生殖道及呼吸道感染。副作用为胃肠道反应，偶有皮疹、发热等。替卡西林（ticarcil

22、lin）抗菌谱与羧苄西林相似，抗绿脓杆菌活性较其强24倍。对革兰阳性球菌活性不及青霉素，口服不吸收，肌内注射后0.51.0小时达血药浓度峰值。分布广泛，胆汁中药物浓度高，大部分经肾排泄，主要用于绿脓杆菌所致各种感染。呋苄西林（furbenicillin）抗绿脓杆菌较羧苄西林强610倍，对金葡菌、链球菌、痢疾杆菌等也有强大抗菌作用。副作用同羧苄西林。阿洛西林（azlocillin）抗菌谱和羧苄西林相似，抗菌活性与哌拉西林相近，强于羧苄西林。对多数肠杆菌科细菌和肠球菌以及绿脓杆菌均有较强作用。对耐羧苄西林和庆大霉素的绿脓杆菌也有较好作用。主要用于治疗绿脓杆菌、大肠杆菌及其他肠杆菌科细菌所致的感染。

23、哌拉西林（piperacillin）抗菌谱广与羧苄西林相似，而抗菌作用较强，对各种厌氧菌均有一定作用。与氨基甙类合用对绿脓杆菌和某些脆弱拟杆菌及肠杆菌科细菌有协同作用。除产青霉素酶的金葡菌外，对其他革兰阴性球菌和炭疽杆菌等均甚敏感。不良反应较少，可供肌注及静脉给药。目前在临床已广泛应用。三、头孢菌素类【化学与分类】头孢菌素类抗生素是从头孢菌素的母核7-氨基头孢烷酸（7-ACA）接上不同侧链而制成的半合成抗生素。本类抗生素具有抗菌谱广、杀菌力强、对胃酸及对-内酰胺酶稳定，过敏反应少，（与青霉素仅有部分交叉过敏现象）等优点。根据其抗菌作用特点及临床应用不同，可分为三代头孢菌素（表38-3）。第一代

24、头孢菌素的特点有：对革兰阳性菌（包括对青霉素敏感或耐药的金葡菌）的抗菌作用较第二、三代强，对革兰氏阴性菌的作用较差；对青霉素酶稳定，但仍可为革兰阴性菌的-内酰胺酶所破坏；对肾脏有一定毒性。包括：头孢噻酚（Cephalothin）、头孢噻啶（Cephaloridine）、头孢唑啉（Cefazolin）、头孢硫脒（Cefathiamidin）等，口服品种有头孢甘氨（Cephalogilycin）、头孢氨苄（Cephalexin）、头孢拉定（Cephradine）、头孢羟氨苄（Cefadroxail）、头孢克罗（Cefaclor）、头孢丙烯（Cefprozil）、氯碳头孢（Loracarbef）等。

25、第二代头孢菌素的特点有：对革兰阳性菌作用与第一代头孢菌素相仿或略差，对多数革兰阴性菌作用明显增强，部分对厌氧菌有高效，但对绿脓杆菌无效；对多种-内酰胺酶比较稳定；对肾脏的毒性较第一代有所降低。包括：头孢孟多（Cefamandole）、头孢替安（Cefotiam）、头孢呋肟（Cefuroxime）、头孢西丁（Cefoxitin）、头孢美唑（Cefmetazole）、头孢替安酯（Cefotiam hexetil）（供口服）等。第三代头孢菌素的特点有：对革兰阳性菌有相当抗菌活性，但不及第一、二代头孢菌素，对革兰阴性菌包括肠杆菌属和绿脓杆菌及厌氧菌如脆弱类杆菌均有较强的作用；其血浆t1/2较长，体内分

26、布广，组织穿透力强，有一定量渗入脑脊液中；对-内酰胺酶有较高稳定性；对肾脏基本无毒性。包括：头孢噻肟（Cefotaxime）、头孢唑肟（Ceftizoxime）、头孢甲肟（Cefmenoxime）、头孢三嗪（Ceftraxone）、头孢他啶（Ceftazidime）、头孢哌酮（Cefoperazone）、头孢克肟（Cefixime）、头孢地嗪（Cefdizime）、头孢地尼（Cefdinir）、头孢布烯（Ceftibutin）、和口服品种头孢帕肟酯（Cefpodoxim proxetil）、头孢他美酯（Cefetamet pivoxil）、头孢托仑酯（Cefditoren pivoxil）、头

27、孢卡品酯（Cefcapene pivoxil）等。四代头孢菌素对青霉素结合蛋白有高度亲合力，可通达革兰阴性菌外膜孔道迅速扩散到细菌周质并维持高浓度，对-内酰胺酶亲合性与诱导性较低，对染色体介导和部分质粒介导的-内酰胺酶稳定，因而对革兰阳性菌、阴性菌、厌氧菌显示广谱抗菌活性。与以往的三代相比，增强了抗革兰阳性菌的活性，特别对链球菌、肺炎链球菌等有很强活性，头孢匹罗和头孢唑兰对一般头孢菌素不敏感的粪链球菌亦有较强作用，头孢瑟利还有较强的抗MRSA活性。这些品种对弗劳地枸橼酸杆菌、阴沟肠杆菌有较强活性，抗绿脓杆菌作用均可与头孢他啶匹敌。静注或肌注四者均可形成较高的血药浓度，消除半衰期依次为1.651

28、.72，1.32.3，1.82，与2.3h。四代头孢菌素4种：头孢匹罗（Cefopirome）、头孢吡肟（Cefepime）、头孢唑兰（Cefozopran）、头孢瑟利（Cefoselis）。第三十九章大环内酯类、林可霉素类及其他抗生素一、大环内酯类抗生素大环内酯类抗生素是一类具有1216碳内酯环共同化学结构的抗菌药。目前使用的有红霉素、麦迪霉素、麦白霉素、乙基螺旋霉素、交沙霉素及吉他霉素等。本类药的共同特点为：抗菌谱窄，比青霉素略广，主要作用于需氧革兰阳性菌和阴性球菌、厌氧菌，以及军团菌、胎儿弯曲菌、衣原体和支原体等；细菌对本类各药间有不完全交叉耐药性；在碱性环境中抗菌活性较强，治疗尿路感染

29、时常需碱化尿液；口服后不耐酸，酯化衍生物可增加口服吸收；血药浓度低，组织中浓度相对较高，痰、皮下组织及胆汁中明显超过血药浓度；不易透过血脑屏障；主要经胆汁排泄，进行肝肠循环；毒性低微。口服后的主要副作用为胃肠道反应，静脉注射易引起血栓性静脉炎。红霉素红霉素（erythromycin）从链丝菌（S. erythreus）分离而得。【抗菌作用】红霉素对革兰阳性细菌有强大抗菌作用，革兰阴性菌如脑膜炎球菌、淋球菌、流感杆菌、百日咳杆菌、布氏杆菌等及军团菌（Legionella）对红霉素也都高度敏感。红霉素对某些螺旋体、肺炎支原体及螺杆菌也有抑制作用。金葡菌对红霉素可产生耐药性，大环内酯类抗生素之间有部

30、分交叉耐药性。红霉素的抗菌机制是它能与细菌核蛋白体的50S亚基结合，抑制转肽作用及（或）信使核糖核酸（mRNA）移位，而抑制蛋白质合成。【体内过程】红霉素不耐酸，口服用糖衣片。无味红霉素（依托红霉素）是其丙酸酯的十二烷酸盐，能耐酸、无味，适于儿童患者服用。红霉素口服吸收快，2小时血药浓度达到高峰，可维持612小时，t1/2约2小时。乙琥红霉素为酯化红霉素在体内释出红霉素。红霉素吸收后可迅速分布于组织、各种腺体并易透过胎盘和滑膜囊腔等。药物在体内大部分经肝破坏，胆汁中浓度高，约为血浆浓度的10倍，仅少量药物（12%）由尿排泄。【临床应用】红霉素主要用于治疗耐青霉素的金葡菌感染和青霉素过敏患者。它

31、效力不及青霉素，且易产生耐药性，但停药数月后，又可恢复其敏感性。红霉素是白喉带菌者、支原体肺炎、沙眼衣原体所致婴儿肺炎及结肠炎、弯曲杆菌所致败血症或肠炎及军团病的首选药。【不良反应】口服大剂量可出现胃肠道反应。无味红霉素或乙琥红霉素（后者低些）可引起肝损害，如转氨酶升高、肝肿大及胆汁郁积性黄疸等，一般于停药后数日可恢复。口服红霉素也可出现伪膜性肠炎、静脉滴注其乳糖酸盐可引起血栓性静脉炎。乙酰螺旋霉素乙酰螺旋霉素（acetylspiramycin）抗菌谱和其他大环内酯类抗生素相似，但其抗菌活性较弱。本品耐酸，口服吸收后，脱乙酰基转为螺旋霉素，体外抗菌作用低于红霉素，但其体内作用较强，组织浓度较高

32、，维持时间也较长。主要用于防治革兰阳性菌引起的呼吸道和软组织感染。吉他霉素吉他霉素（kitasamycin），柱晶白霉素（leucomycin）是由链丝菌（S. kitasatoensis）所产生的，抗菌谱与红霉素相似，但其抗菌活性不如红霉素，葡萄球菌也可产生耐药性，但比红霉素慢。吉他霉素可以口服、也可以注射，其体内过程与红霉素相似。临床应用与红霉素相同，优点是对大多数耐红霉素或耐青霉素的金葡菌仍有效，还可用于治疗百日咳、白喉、猩红热、胆道感染及支原体肺炎等，不良反应较少。麦迪霉素与麦白霉素麦迪霉素（medecamycin）由链丝菌（S. mycarofaciens）产生，含有麦迪霉素A1、A

33、2和少量A3、A4等组分。国内生产菌所得产品也为多组分，含较多量的白霉素A6，因而称为麦白霉素（meleumycin）。它们的抗菌性能与红霉素相似或稍弱。口服吸收后分布于各组织，以肝、肺、脾、肾较高，胆汁浓度也高。本品主要在体内代谢，仅少量经尿排出，不能透过正常脑膜。主要作为红霉素替代品应用于敏感菌所致的咽部、呼吸道、皮肤和软组织、胆道等部位感染。米欧卡霉素（miocamycin）为麦迪霉素的二醋酸酯，口服吸收较麦迪霉素好，血药浓度高，作用时间长，且味不苦，适合于儿童使用。交沙霉素交沙霉素（jossamycin）是单一组分的14碳大环内酯抗生素，抗菌谱与抗菌作用与红霉素相同，对革兰阳性菌和厌氧

34、菌具有较好抗菌作用；对部分耐红霉素的金葡菌仍有效。体内分布较广，在痰、胆汁和组织中浓度较高，不能透过政正常血脑屏障。适应证同麦迪霉素，胃肠反应小。阿齐霉素及其他阿齐霉素（azithromycin）与罗红霉素（roxithromycin）是近年用于临床的大环内酯类新品种，其抗菌谱和抗菌作用与红霉素相近或稍差，但具有良好的药动学特性，如罗红霉素血及组织浓度高，并衰期长（1214小时），从而可降低用量，减少给药次数（每日12次），减少不良反应。二、林可霉素及克林霉素林可霉素（lincomycin）由链丝菌（S. -lincolensis）产生，克林霉素（clindamycin）是林可霉素7位OH为C

35、l取代而成。两者具有相同的抗菌谱。由于克林霉素抗菌作用更强、口服吸收好且毒性较小，故临床较为常用。【抗菌作用】两药对金葡菌（包括耐青霉素者）、溶血性链球菌、草绿色链球菌、肺炎球菌及大多数厌氧菌都有良好抗菌作用。对革兰阴性菌大都无效。两药的抗菌机制相同，能与核蛋白体50S亚基结合，抑制肽酰基转移酶，使蛋白质肽链的延伸受阻。红霉素与林可霉素能互相竞争结合部位，而呈拮抗作用，故不宜合用。【体内过程】克林霉素较林可霉素的口服吸收为好，且不受食物影响。两药都能渗入骨及其他组织，前者的血药浓度约为后者的2倍，但不透过血脑屏障，其t1/2为22.5小时，药物主要在肝代谢灭活，约90%经尿排出。【临床应用】主

36、要用于急、慢性敏感菌引起的骨及关节感染。用于治疗厌氧菌也有较好疗效。两药中克霉素尤为常用。【不良反应】两药口服或注射均可引起胃肠道反应，一般反应轻微，表现为胃纳差，恶心、呕吐、胃部不适和腹泻，但也有出现严重的假膜性肠炎者，多见于林可霉素。三、万古霉素及去甲万古霉素万古霉素（vancomycin ）和去甲万古霉素（demethylvancomycin）属多肽类化合物，化学结构相近，作用相似，后者略强，仅对革兰阳性菌有强大杀菌作用。抗菌机制为阻碍细菌细胞壁合成（见第三十七章）。细菌对本品不产生耐药性，且与其他抗生素无交叉耐药性。口服不吸收，粪便中浓度高。药物广泛分布于各组织，主要经肾排泄。静脉滴注

37、正常人血浆t1/2为511小时，肾功能不全者t1/2可延长（29）天。万古霉素主要用于治疗耐青霉素金葡萄菌引起的严重感染，如败血症、肺炎、心内膜炎、结肠炎及其他抗生素，尤其是克林霉素引起的假膜性肠炎。静脉滴注时偶可发生恶心、寒战、药热、皮疹及皮肤瘙痒等。较大剂量，严重者可致耳聋、耳鸣及听力损害。制剂与用法红霉素（erythromycin）口服0.20.5g/次，4次/日。注射用其乳糖酸盐0.30.6g/次，34次/日，一般用5%葡萄糖液稀释后静脉滴注。乙酰螺旋霉素（acetylspiramycin）成人2g/日，分24次口服；儿童50100mg/kg/日，分4次口服。吉他霉素（kitasamy

38、cin，leucomycin）口服0.81.2g/日，分46次用。静脉注射0.40.8g/日，分2次，注射速度宜慢，加入静脉滴注液中应用更好。麦迪霉素（medecamycin），麦白霉素（meleumycin）口服0.81.2g/日，分34次口服。交沙霉素（jossamycin）片剂，每片0.1g，成人0.81.2g，分34次口服。阿齐霉素（azithromycin）口服：成人500mg/日，每日一次连续3日，或第1日500mg，25日，每日250mg，儿童10mg/kg，每日一次，连用3日。罗红霉素（roxithromycin）成人口服300600mg/日，分二次服。林可霉素（lincomy

39、cin，洁霉素）口服：成人1.52.0g/日，分34次服。儿童3060mg/kg/日，分34次服。肌内注射或静脉注射，成人300600mg/日，3次/日，儿童1540mg/kg/日。克林霉素（clindamycin，氯洁霉素）口服：成人0.61.2g/日，分34次服；儿童816mg/kg/日，分34次服。肌内注射或静脉注射0.61.8g/日，24次/日。万古霉素（vancomycin）口服：2.0g/日，分4次服。静脉滴注：成人12g/日，儿童2040mg/kg/日，分24次用，一般应稀释后缓慢滴注。去甲万古霉素（demethylvancomycin）为国产品，其效价比万古霉素高10%，成人每

40、剂量0.81.6g，分2次静滴。第四十章氨基甙类抗生素及多粘菌素第一节氨基甙类抗生素氨基甙类抗生素（aminoglycosides）都由氨基糖分子和非糖部分的甙元结合而成，它包括链霉素、庆大霉素、卡那霉素、西索米星以及人工半合成的妥布霉素、阿米卡星、奈替米星等。一、氨基甙类抗生素的共性氨基甙类抗生素的化学结构基本相似，因此具有共同特点，如水溶性好，性质稳定；此外，在抗菌谱，抗菌机制，血清蛋白结合率，胃肠吸收，经肾排泄，及不良反应等方面也有共性。【抗菌作用】氨基甙类对各种需氧革兰阴性菌如大肠杆菌、克雷伯菌属、肠杆菌属、变形杆菌属等具高度抗菌活性。此外，对沙雷菌属、产碱杆菌属、布氏杆菌、沙门菌、痢

41、疾杆菌、嗜血杆菌及分枝杆菌也具有抗菌作用。氨基甙类对革兰阴性球菌如淋球菌、脑膜炎球菌的作用较差。流感杆菌及肺炎支原体呈中度敏感，但临床疗效不显著。绿脓杆菌只对庆大霉素、阿米卡星、妥布霉素敏感，其中以妥布霉素为最强。对各型链球菌的作用微弱，肠球菌对之多属耐药，但金葡菌包括耐青霉素菌株对之甚为敏感。结核杆菌对链霉素、卡那霉素、阿米卡星和庆大霉素均敏感，但后者在治疗剂量时不能达到有效抑菌浓度。按相同重量比较，庆大霉素和西索米星的抗菌活性较卡那霉素、妥布霉素、奈替米星和阿米卡星稍强，但临床用量中它们的抗菌作用并无明显差别。【抗菌作用机制】氨基甙类的抗菌作用机制是阻碍细菌蛋白质的合成。细菌蛋白质合成分为

42、三个阶段：起始阶段。肽链延长阶段。终止阶段。氨基甙类能影响蛋白质合成的许多环节。氨基甙类与内酰胺类都是杀菌药，但它与后者不同，对静止期细菌有较强的作用。【体内过程】氨基甙类在胃肠道不吸收或极少吸收（1%）。口服后血药浓度很低，可用于胃肠道消毒，但在肾功能损害时，多次口服或直肠内给药，血药浓度可蓄积至中毒水平。肌内注射后氨基甙类吸收迅速且完全。3090分钟达到峰浓度。常用的氨基甙类药代动力学参数见表40-1。氨基甙类静脉内给药，其浓度高低随剂量而异，一般在静脉滴注2030分钟后，血浆中浓度与肌内注射者相同，本类药物中除链霉素外，与血浆蛋白很少结合。药物主要分布于细胞外液，组织与细胞内药物含量较低

43、，分布容积大致与细胞外液容积相当，成人为15L（0.56L/kg）。肾脏皮质内药物浓度可超过血药浓度1050倍。消除t1/2平均可达112693小时。肾脏皮质内药物蓄积浓度越高，对肾毒性越大。氨基甙类可进入内耳外淋巴液，浓度与用药量成正比，其t1/2较血浆t1/2长56倍（图40-2）。当肾功能减退（无尿）时其浓度与t1/2均明显增加。氨基甙类在体内不被代谢，约90%以原形经肾小球过滤排出，尿药浓度极高，约为血浆峰浓度的25100倍。【不良反应】1.耳毒性临床反应可分为二类：一为前庭功能损害，有眩晕、恶心、呕吐、眼球震颤和平衡障碍，其发生率依次为：新霉素（已少用）卡那霉素链霉素西索米星庆大霉素

44、妥布霉素奈替米星。另一为耳蜗神经损害，表现为听力减退或耳聋，其发生率依次为：新霉素卡那霉素阿米卡星西索米星庆大霉素妥布霉素链霉素。必须指出耳聋性的许多自觉症状并不明显，但经仪器监测显示有前庭功能或听力损害的“亚临床耳毒性”反应的发生率则可达10%20%，最先影响为高频听力，随后逐渐波及低频部分。耳毒性发生机制可能是内耳淋巴液中药物浓度过高，损害内耳柯蒂氏器内、外毛细胞的糖代谢和能量利用，导致内耳毛细胞膜上钾钠离子泵发生障碍，终使毛细胞的功能受损。为防止和减少耳毒性反应，在治疗过程中应注意观察耳鸣、眩晕等早期症状的出现，进行听力监测，并根据患者的肾功能（肌酐清除率等）及血药浓度来调整用药剂量。除

45、非必要，应避免与高效利尿药或其他耳毒性药物合用。2.肾毒性氨基甙类主要经肾排泄并在肾（尤其是皮质部）蓄积，主要损害近曲小管上皮细胞，但不影响肾小球，临床化验可见蛋白尿、管形尿、尿中红细胞、肾小球过滤减少，严重者可发生氮质血症及无尿等。年老、剂量过高以及与其他肾毒性药物如呋塞米、多粘菌素、两性霉素B等合用时容易发生肾功能损害，在常用剂量时各药对肾的毒性顺序为：新霉素卡那霉素妥布霉素链霉素，奈替米星肾毒性很低。3.神经肌肉阻断作用各种氨基甙类抗生素均可引起神经肌肉麻痹作用，虽较小见，但有潜在性危险。神经肌肉阻断作用与剂量及给药途径有关，如静脉滴注速度过快或同时应用肌肉松弛剂与全身麻醉药。重症肌无力

46、者尤易发生，可致呼吸停止。其机制是乙酰胆碱的释放需Ca2+的参与，药物能与突触前膜上“钙结合部位”结合，从而阻止乙酰胆碱释放。当出现神经肌肉麻痹时，可用钙剂或新斯的明治疗。4.过敏反应氨基甙类可以引起嗜酸粒细胞增多，各种皮疹，发热等过敏症状，也可引起严重过敏休克，尤其是链霉素引起的过敏休克发生率仅次于青霉素G，应引起警惕。二、各种氨基甙类抗生素药理特点及应用1.链霉素（streptomycin）是由链丝菌培养液提取而得，常用其硫酸盐，性质稳定，水溶液在室温可保持一周。口服不吸收，肌肉注射吸收快，3060分钟达峰浓度，t1/2为23小时，一次注射有效浓度可达68小时，年龄超过40岁t1/2可延长

47、至9小时，主要分布于细胞外液，大部分经肾排泄，肾功不全时，排泄减慢。链霉素对多数革兰阴性菌有强大抗菌作用，但因毒性与耐药性问题，限制了它的临床应用。目前临床主要用于：鼠疫与兔热病，对此链霉素是首选药；布氏杆菌病，链霉素与四环素合用也有满意的效果；感染性心内膜炎，对草绿色链球菌引起者，以青霉素合并链霉素为首选；对肠球菌引起者，也需青、链合用治疗，但部分菌株对链霉素耐药，可改用庆大霉素或妥布霉素等；结核病，链霉素为最早的抗结核药，现仍有应用，但必须与其他抗结核药联合应用，以延缓耐药性的发生；链霉素与青霉素或氨苄西林合用，可用于预防常发的细菌性心内膜炎及呼吸、胃肠道及泌尿系统手术后感染。链霉素治疗时

48、常可出现头痛、头晕、呕吐、耳鸣、平衡失调和眼球震颤。多是可逆的。严重者可致永久性耳聋。对肾脏的毒性为氨基甙类中最轻者，但肾功能不全者仍应慎用。2.庆大霉素（gentamicin）是目前临床最为常用的广谱氨基甙类。庆大霉素水溶液稳定，水针剂常作肌内或静脉滴注给药。体内过程与链霉素相仿（表401）。但其有效与安全的血药浓度较低（48mg/L）。药物主要经肾排泄，部分经胆汁入肠，胆汁药物浓度可达血药浓度的60%80%，t1/2约3小时。庆大霉素广泛用于治疗敏感菌的感染：严重革兰阴性杆菌的感染如败血症、骨髓炎、肺炎、腹膜感染、脑膜炎等、庆大霉素是首选药；绿脓杆菌感染，庆大霉素常与羧苄西林合用可获协同作

49、用，但两药不可同时混合滴注，因后者可使本药的活力降低；病因未明的革兰阴性杆菌混合感染，庆大霉素与广谱半合成青霉素类（羧苄西林或哌拉西林等）或头孢菌素联合应用可以提高疗效；与青霉素联合治疗肠球菌心内膜炎；与羧苄西林、氯霉素联合治疗革兰阴性杆菌心内膜炎；庆大霉素口服可用于肠道感染或肠道术前准备；庆大霉素局部用于皮肤、粘膜表面感染、眼、耳、鼻部感染，但因可致光敏感反应，大面积应用易致吸收毒性，故少作局部应用。不良反应有前庭神经功能损害，但较链霉素少见，对肾脏毒性则较多见。3.卡那霉素（kanamycin）由链丝菌培养液获得。卡那霉素体内过程与链霉素、庆大霉素基本相同。其抗菌谱与链霉素相似，但稍强，对

50、多数常见的革兰阴性菌及结核菌有效，但对绿脓杆菌无效。体内抗菌有效的血药浓度范围为816g/ml。卡那霉素由于毒性及耐药菌较多见，其在临床应用已为庆大霉素等其他氨基甙类药所取代。4.妥布霉素（tobramycin）由链丝菌培养液中提得，也可由卡那霉素B脱氧而成，其水溶液非常稳定。抗菌作用与庆大霉素相似，对绝大多数肠杆菌科细菌、绿脓杆菌及葡萄球菌具良好的抗菌作用。最突出的是对绿脓杆菌作用较庆大霉素强24倍，并且对庆大霉素耐药者仍有效，对肠球菌及除绿脓杆菌外的假单孢菌属及厌氧菌无效，对肺炎杆菌、肠杆菌属与变形杆菌属的作用较庆大霉素略强；但对沙雷菌和沙门菌的作用略差。妥布霉素与庆大霉素相同，主要用于各

51、种严重的革兰阴性杆菌感染，但一般不作为首选药。对绿脓杆菌感染或需较长时间用药者，如感染性心内膜炎，以选用妥布霉素为宜。妥布霉素的耳毒性较庆大霉素略低，但仍应警惕。一般每日剂量不宜超过5mg/kg，血药浓度不宜超过12mg/L。在肾功能减退时还应根据血清肌酐清除率，调整剂量与给药间隔。5.阿米卡星（amikacin，丁胺卡那霉素）是卡那霉素的半合成衍生物，其抗菌谱为本类药物中最宽的。其突出优点是对许多肠道革兰阴性菌和绿脓杆菌所产生的钝化酶稳定，因而主要用于治疗对其他氨基甙类耐药菌株（包括绿脓杆菌）所致的感染，如对庆大霉素、卡那霉素耐药株引起的尿路、肺部感染，以及绿脓、变形杆菌所致的败血症。与羧苄

52、西林或头孢噻吩合用。连续静脉滴注治疗中性粒细胞减少或其他免疫缺陷者感染，可获得满意效果。阿米卡星仅可为革兰阴性菌所产生的一种乙酰转移酶AAC（b）所钝化而耐药，此外，由于细胞壁屏障作用，致使药物不能有效渗入细菌体也可导致耐药株产生。6.西索米星（sisomicin）由小单孢菌发酵液中获得，药用其硫酸盐，易溶于水。抗菌谱及体内过程与庆大霉素很相似，抗绿脓杆菌作用比庆大霉素强两倍，对金葡菌、克雷伯菌属、球菌属、大肠杆菌、变形杆菌和化脓性球菌也有良效。临床上用于上述细菌引起的感染。毒性约比庆大霉素大两倍。7.奈替米星（netilmicin）是新的氨基甙类抗生素。其药动学特性与庆大霉素、妥布霉素相似，

53、它也像阿米卡星不被大多数钝化酶灭活。对一些革兰阴性杆菌，如大肠杆菌、克雷伯杆菌、沙雷杆菌、各型变形杆菌和绿脓杆菌都具有较强抗菌活性，对流感嗜血杆菌、沙门菌、志贺菌和奈瑟菌也有效。对某些耐其他氨基甙类的革兰阴性杆菌及耐青霉素类的金葡菌也有效。适用于尿路、肠道、呼吸道、皮肤软组织、骨和关节、腹腔及创口部分的感染。奈替米星的耳、肾毒性是氨基甙类抗生素中最低者。但仍宜注意。8.新霉素（neomycin）抗菌谱似卡那霉素。肌内注射吸收快，毒性比卡那霉素大，易引起永久性耳聋和肾损害，不宜注射给药。口服很少吸收，毒性较小，可用于肠道感染和肠道消毒。局部外用治疗皮肤粘膜浅表感染。【附】：大观霉素（specti

54、nomycin）由链霉菌所产生的一种氨基环醇类（aminocyclitols）抗生素，主要对淋球菌有高度抗菌活性，6.3mg/L可抑制大多数淋球菌。肌注2g，1小时血药浓度达峰100mg/L，t1/2约2.5小时。药物主要经尿排泄。临床的唯一适应证是无并发症的淋病，限于对青霉素、四环素等耐药的淋病或患者对青霉素过敏者。三、药物相互作用氨基甙类与两性霉素、杆菌肽、头孢噻吩、多粘菌素或万古霉素合用能增加肾脏毒性。呋塞米（速尿）、利尿酸及甘露醇等能增加氨基甙类的耳毒性。苯海拉明、敏可静、安其敏等抗组胺药可掩盖氨基甙类的耳毒性。氨基甙类能增强骨骼肌松弛药及全身麻醉药引起的肌肉松弛作用，可导致呼吸抑制。

55、第四十一章四环素类及氯霉素四环素类和氯霉素的抗菌谱极广，包括革兰氏阳性和阴性菌、立克次体、衣原体、支原体和螺旋体，故常称为广谱抗生素。第一节四环素类四环素类抗生素具有共同的基本母核（氢化骈四苯），仅取代基有所不同。它们是两性物质，可与碱或酸结合成盐，在碱性水溶液中易降解，在酸性水溶液中则较稳定，故临床一般用其盐酸盐。四环素类可分为天然品与半合成品两类。天然品有金霉素、土霉素、四环素和去甲金霉素等。金霉素已被淘汰，去甲金霉素我国不生产。四环素和土霉素较常用。半合成品有多西环素和米诺环素，前者在我国较为常用。四环素与土霉素四环素（tetracycline）和土霉素（terramycin；氧四环素，

56、oxytetracycline），由于抗菌谱广，口服有效，应用方便，故曾长期广用于临床。近年来由于耐药菌株日益增多，疗效不够理想，且副作用较多，其临床应用已明显减少。【抗菌作用】抗菌谱广，对革兰阳性的肺炎球菌、溶血性链球菌、草绿色链球菌及部分葡萄球菌、破伤风杆菌和炭疽杆菌等；对革兰阴性细菌中的脑膜炎球菌、痢疾杆菌、大肠杆菌、流感杆菌、巴氏杆菌属、布氏杆菌等及某些厌氧菌（如拟杆菌、梭形杆菌、放线菌）都有效。此外，对肺炎支原体、立克次体、螺旋体、放线菌也有抑制作用，还能间接抑制阿米巴原虫。对绿脓杆菌、病毒与真菌无效。四环素类属快速抑菌剂，在高浓度时也有杀菌作用。其抗菌机制主要为与细菌核蛋白体30S

57、亚单位在A位特异性结合，阻止aa-tRNA在该位置上的联结，从而阻止肽链延伸和细菌蛋白质合成。其次四环素类还可引起细胞膜通透性改变，使胞内的核苷酸和其他重要成分外漏，从而抑制DNA复制。细菌对四环素类的耐药性在体外发展较慢，然本类药物之间有交叉耐药性。大肠杆菌和其他肠杆菌科细菌的耐药性主要通过耐药质粒介导，并可传递、诱导其他敏感细菌转成耐药，带耐药质粒细菌的细胞膜对四环素类药物摄入减少或泵出增加。【体内过程】口服易吸收，但不完全，四环素吸收较土霉素好，24小时血药浓度可达高峰，t1/2约为8.5小时，土霉素血药浓度较低，t1/2为9.6小时，由于四环素类能与多价阳离子如Mg2+、Ca2+、Al

58、3+及Fe2+等起络合作用，因而含这些离子的药物和食物均可妨碍其吸收。饭后服盐酸四环素较空腹服用时血药浓度低50%左右；铁剂可使四环素的吸收率下降约40%90%，如需要两药合用，服药时间应相隔3小时。胃液中酸度高时，药物溶解完全，吸收较好。此外，口服四环素与土霉素吸收量有一定限度。服药量超过0.5g以上，血药浓度并不随剂量增加而提高，只增加粪便中的排泄量。吸收后广泛分布于各组织中，并能沉积于骨及牙组织内。它们与血浆蛋白结合率约为20%30%，因此四环素容易渗入胸腔、腹腔、胎儿循环及乳汁中，但不易透过血脑屏障，脑脊液中的药物浓度一般仅为血药浓度的1/10。四环素、土霉素主要以原形经肾小球过滤排出

59、，故尿药浓度较高，有利于治疗尿路感染。土霉素口服排泄快，且较完全，排泄量可达60%70%。四环素排泄量较少，约20%30%。本类药物经肝浓缩排入胆汁，形成肝肠循环。胆汁中药物浓度为血药浓度的1020倍。【临床应用】四环素类临床应用范围比较广泛。对立克次体感染和斑疹伤寒、恙虫病以及支原体引起的肺炎有良效，为首选药物。对革兰阳性菌和阴性菌感染，百日咳、痢疾、肺炎杆菌所致的尿道、呼吸道与胆道感染，可用新四环素类作次选药。【不良反应】1.胃肠道反应本药口服后直接刺激而引起恶心、呕吐、上腹不适、腹胀、腹泻等症状，尤以土霉素多见，与食物同服可以减轻。2.二重感染正常人的口腔、鼻咽、肠道等都有微生物寄生，菌

60、群间维持平衡的共生状态。广谱抗生素长期应用，使敏感菌受到抑制，而不敏感菌乘机在体内繁殖生长，造成二重感染，又称菌群交替症。多见于老幼和体质衰弱、抵抗力低的患者。此外，合并应用肾上腺皮质激素、抗代谢或抗肿瘤药物也更容易诱发二重感染。常见的二重感染有：真菌病，致病菌以白色念珠菌最多见。表现为口腔鹅口疮、肠炎、可用抗真菌药治疗。葡萄球菌引起的假膜性肠炎，此时葡萄球菌产生强烈的外毒素，引起肠壁坏死，体液渗出、剧烈腹泻、导致失水或休克等症状，有死亡危险。此种情况必须停药并口服万古霉素。3.对骨、牙生长的影响四环素类能与新形成的骨、牙中所沉积的钙相结合。妊娠五个月以上的妇女服用这类抗生素，可使出生的幼儿乳牙釉质发育不全并出现黄色沉积，引起畸形或生长抑制。4.其他长期大量口服或静脉给予（每日超过12g）可造成严重肝脏损害。也能加剧原有的肾功能不全，影响氨基酸代谢而增加氮质血症。此外，四环素类抗生素还可引起药热和皮疹等过敏反应。多西环素多西环素（doxycycline，强力霉素）是土霉素的脱氧物。易溶，遇光不稳定。【抗菌作用】抗菌谱和四环素相