化学注射剂药品与包材相容性指导原则

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1、 化学药品注射剂与塑料包装材料相容性研究技术指导原那么征求意见稿2011年12月目录一、概述二、相容性研究的根本思路三、相容性研究的主要容四、相容性试验容与分析方法五、试验结果分析与平安性评价六、名词解释七、附件附件1：不同给药途径制剂与包装系统发生相互作用的风险分级表附件2：化学药品采用塑料包装材料相容性研究决策树附件3：化学药品注射剂常用的塑料包装材料和形式附件4：塑料包装材料常用的添加剂与限度要求八、参考文献九、著者一、概述包装系统是指容纳和保护活性物质或制剂的所有包装组件的总和，其包括直接包装组件和次级包装组件，后者用于活性物质或制剂的额外保护。本指导原那么仅针对直接包装组件，即直接接

2、触药品的包装系统进展阐述。直接接触药品的包装系统一方面为活性物质或制剂提供保护，以满足其预期的平安有效性用途；另一方面还应与活性物质或制剂具有良好的相容性，即不能引入引发平安性的浸出物，或其浸出物水平符合平安性的要求。是否需要进展相容性研究，或是进展何种包装材料的相容性研究，应基于对制剂与包装材料发生相互作用可能性和可能产生的平安性风险进展评估。较之口服制剂，吸入气雾剂或喷雾剂、注射液或注射用混悬液、眼用溶液或混悬液、鼻吸入气雾剂或喷雾剂等，因其制剂给药后将直接接触人体组织或进入血液系统，以与大多液体制剂在处方中除活性成分外还含有一些功能性助溶剂、防腐剂、抗氧剂等的辅料，其与包装材料发生相互作

3、用的可能性较大；按照药品的给药途径与其与包装材料发生相互作用的可能性分级，这些制剂被列为可能与包装材料发生相互作用的高风险制剂。对高风险制剂必须进展药品与包装材料的相容性研究，用研究结果证实包装材料与制剂具有良好的相容性，或是所选包装材料用于其制剂是平安的。考虑制剂与包装材料发生相互作用的风险程度，以与剂型的注册申报、临床使用与包装材料在制剂中的应用情况，本指导原那么主要针对注射剂与塑料包装材料的相容性研究进展阐述，容包括相容性研究的根本思路、相容性研究的主要容、相容性试验容与分析方法，以与试验结果分析与平安性评价等，旨在指导药品研发与生产企业从药品研发初期进展包装材料的选择，至整个研发过程中

4、对包装系统适用性确实认，能系统、规地进展药品与包装材料的相容性研究，以有效防止包装材料可能引入的平安性风险，从而选择与药品具有良好相容性的包装材料。本指导原那么仅针对注射剂与塑料包装材料的相容性研究进展阐述，其他剂型与包装材料的相容性研究，不在本指导原那么中详述，药品研发与生产企业可参照本指导原那么的总体思路与主要研究容，开展其他剂型与包装材料的相容性研究。在参照本指导原那么进展相容性研究的同时还应参考已发布的化学药物杂质研究技术指导原那么、化学药物稳定性研究技术指导原那么与相关的杂质平安性研究指导原那么等，进展相应的研究与结果评估。本指导原那么是基于直接接触药品的包装材料和容器管理方法局令第

5、13号，借鉴国外相关的指导原那么与有关专著，同时根据我国药物研发的实际情况制定的；并将随着相关法规的不断完善以与药物研究技术要求的提高，不断地修订完善。二、相容性研究的根本思路对药品来说，包装应适用于其预期的临床用途，并应具备如下特性：保护作用、相容性、平安性与功能性。相容性是药品包装必须具备的特性之一，相容性研究那么是证明包装材料与药品之间没有发生严重的相互作用，并导致药品有效性和稳定性发生改变，或者产生平安性风险的过程。其试验应包括包装材料对药品的影响，与药品对包装材料的影响。药品与包装材料的相容性研究，应在药品研发初期或是包装材料的选择时就开场进展，并贯穿于药品研发的整个过程，包括影响因

6、素试验、加速试验与长期稳定性试验。通过相容性研究证明药品与包装材料之间的相互作用缺乏以造成不可承受的药品质量或包装材料功能性的变化。除药品对包装材料的影响造成材料功能性改变需要更换包材的情况外，相容性研究主要是针对包装材料对药品的影响进展；通过相容性研究，选择并确认包装用于其研制药品的平安性，其研究过程主要分为如下六个步骤：1确定直接接触药品的包装组件；2了解或分析包装组件材料的组成、包装组件与药品的接触方式与接触条件、生产工艺过程；3分别针对包装组件所采用的不同包装材料进展提取研究；4进展制剂与包装材料的相互作用研究，包括迁移试验和吸附试验；5对可提取物或制剂中的浸出物进展平安性评估；6对药

7、品与所用包装材料的相容性进展总结，得出包装系统是否适用于药品的结论。三、相容性研究的主要容药品与包装材料相容性研究的容主要包括三个方面：提取研究，相互作用研究包括迁移试验和吸附试验，平安性研究。相容性研究的试验材料可能是塑料材料，或者塑料部件，也可能是塑料包装容器。1. 提取研究提取研究是指采用适宜的溶剂，在较剧烈的条件下，对包装组件材料进展的提取试验；目的是通过提取试验建立灵敏、专属、可行的分析测试方法，并获得包装材料中可能溶出的添加物、单体与其降解物信息。提取溶剂通常应具有与制剂一样或相似的理化性质，重点考虑pH、极性与离子强度等；提取条件一般通过提高加热温度和延长加热时间的方式尽量多地提

8、取出包装材料中的可提取物；同时还应注意提取材料的制备与与提取溶剂适宜的计量配比，即材料的外表积或重量与溶剂的体积比。分析测试方法通常采用TOC、TOA、GC-MS、LC-MS、IC、ICP、AAS等，一般根据平安性评估结果分析评价阈值AET选择可到达其能灵敏检出的分析方法，并应进展方法学验证，以证实所用方法可灵敏、准确地检出相应的可提取物。2. 相互作用研究相互作用研究由迁移试验和吸附试验组成。迁移试验用于监测从包装材料中迁移并进入至制剂中的物质；吸附试验那么用于评价由于吸附或吸附作用可能引发的活性成分或功能性辅料含量的下降情况。有些相互作用可在包装适用性研究阶段发现，有些相互作用那么在稳定性

9、研究中方才显现。如在稳定性研究中发现药品与包装材料发生相互作用并对药品的质量或平安性产生影响时，那么应查找原因并采取相应的措施；如变更包装，或是变更贮藏条件等。通过加速或长期留样的稳定性试验增加相应的检测目标化合物源于对包装组件材料组成的了解或是由提取研究获得的可提取物信息，获得药品中含有的浸出物信息与包装材料对药物的吸附数据需扣除降解的含量降低局部。2.1迁移试验当提取研究结果显示含有一个或多个可提取物时，那么有必要在研发阶段就进展迁移试验，并证明所用包装材料在拟定的接触方式与接触条件下，浸出物包括种类和含量不会改变制剂的有效性和稳定性，且不至于产生平安性风险。通常，提取研究中采用的提取溶剂

10、只是在极性、pH值与离子强度等方面与制剂相近，因其并不是制剂的实际处方，且制剂中的活性成分或者某些辅料的特性，使得提取溶剂、真实制剂与包装材料的相互作用可能不同，即提取研究获得的可提取物与真实制剂迁移试验获得的浸出物可能不一致。实际上，提取研究的目的是尽可能多的了解包装组件材料可能的添加物质，并据此建立专属、灵敏、可行的分析方法；而迁移试验的目的那么是检测制剂中真实的浸出物情况，并据此进展平安性评估。另应注意的是，塑料包装材料中某些组分虽然可在提取研究中获得，但在迁移试验与稳定性试验中其并不会迁移至制剂中，即是可提取物而不是浸出物。但是，该物质有可能在放置过程中发生降解或与其他成分反响，而这些

11、降解物或反响产物可以迁移至制剂中。因此，在进展提取研究的根底上，仍应采用制剂进展迁移试验。迁移试验所用的分析方法通常会采用提取研究过程中建立的分析测试方法，在进展浸出物测定时，一般无需重复进展全面的方法学验证，但因浸出物的浓度往往大大低于可提取物，故应再次确认方法的灵敏度考察方法的检测限，以证实其灵敏度可以到达有效检出浸出物的要求。但当浸出物与可提取物种类不一致时，即浸出物超出了可提取物畴，可提取物检测方法不适用时，那么应针对浸出物的情况建立新的分析测试方法，并对新建方法进展充分的方法学验证，以确保所建方法可灵敏、准确地检出相关的浸出物。如果包装材料由不同的材料分层组成，那么不仅需要评估最层成

12、分迁移至药品中的可能性，还应考虑中层、外层成分迁移至药品中的可能性，同时必须证明在外层的油墨或粘合剂不会迁移入药品中。2.2吸附试验吸附试验是对活性成分或辅料是否会被吸附或浸入包装材料，进而导致的制剂质量改变所进展的研究。通常，吸附试验可通过制剂的稳定性试验增加相应的检测指标进展。例如，活性成分、防腐剂、抗氧剂含量等。3. 平安性研究根据提取研究获得的可提取物信息与迁移试验获得的浸出物信息，分析汇总可提取物与浸出物的种类与含量，进展结构鉴定，并根据结构归属其毒性风险级别，通过文献与毒性数据库查询相关的毒性资料，换算成人每日允许最大暴露量Permitted Daily Exposure PDE，

13、评估可提取物与浸出物是否存在平安性风险，即根据测定的可提取物与浸出物水平计算每日暴露量与毒理学评估中得到的PDE进展比拟，作出包装系统是否与药品具有相容性的结论。如果文献与毒性数据库无相关可提取物与浸出物的毒性资料，那么可对相应的可提取物进展平安性研究，得到毒性数据，并换算成人每日允许最大暴露量PDE，评估可提取物与浸出物是否存在平安性风险，作出包装系统是否与药品具有相容性的结论。也可按照推荐的平安性阈值Safety Concern Threshold，SCT0.15ug/日，评估浸出物是否存在平安性风险，作出包装系统是否与药品具有相容性的结论。四、相容性试验容与分析方法本章节主要针对相容性研

14、究涉与的提取研究、迁移研究和吸附研究试验的设计，以与可能用到的分析方法的适用围进展阐述。如有其他适宜的方法并经历证可行，也可使用。值得注意的是，包装材料在注册上市前所进展的提取试验，其目的与本指导原那么强调的制剂研究有所不同，因此在选择提取溶剂和提取条件时应有所侧重。1. 提取研究 提取研究的对象一般是针对包装材料进展。1.1包装样品前处理将包装材料清洗干净，滤纸吸干后切成0.5cm2cm条状，作为供试品，放入密闭容器，参加提取溶剂浸没供试品进展浸提。可按表1所示选择供试品与提取溶剂的参加量，建议优先选择供试品外表积与提取溶剂的比例，当样品的外表积不能确定时，那么按供试品质量与提取溶剂的比例进

15、展试验。表1：供试品外表积或重量与提取溶剂的比例供试品厚度mm外表积或重量与提取溶剂体积的比例0.56cm2/ml0.51.03cm2/ml1.01.25cm2/ml不规那么形状0.2g/ml也可采用多个包装容器组件如多个接口，以增加提取物的浓度，使之符合分析仪器的灵敏度要求。需要测定的数据包括：包装样品的尺寸长、宽、高、直径；正常包装情况下药品与包装材料直接接触局部的面积以与提取试验中包装材料与提取溶剂直接接触局部的外表积，如果包装样品与提取溶剂为双面接触，那么应计算两面的总面积；如果采用多个包装容器组件，那么应计算样品的总面积。包装材料与提取溶剂的接触外表积应高于包装材料与药品的实际接触面

16、积，以尽可能增加可提取物的种类和数量，模拟生产、运输、贮存和使用最差的条件。1.2选择提取溶剂在包装材料注册上市前，对其性质进展全面评估时，应采用多种性质各异的提取溶剂对其进展提取试验，理论上，提取溶剂的性质、种类和体积应包括实际使用的所有状况。最理想的方法是将塑料包装材料完全溶解，使可提取物最大化。在对药物制剂进展研究时，在结合对包装材料进展全面评估的根底上，提取研究中所用的提取溶剂性质应尽可能与实际包装的制剂一样或类似，重点考虑pH、极性与离子强度等因素，建议在条件许可的前提下，优先选择拟包装的制剂或者模拟药液提取剂如不含药物的空白制剂作为提取溶剂。这种情况下，采用能将塑料包装材料完全溶解

17、的提取溶剂，尽管能使可提取物最大化，但是这种提取溶剂的情况远远超出生产、运输、贮存和使用的实际最差条件，一般不推荐使用。常可选择的提取溶剂包括注射用水、0.9%氯化钠注射液、pH 3.5缓冲液、pH8.0缓冲液、10%或15%乙醇等；也可根据制剂的特性选择其他适宜的提取溶剂。1.3确定提取条件提取试验时，需要考虑药品在生产、贮存、运输与使用过程中的最差条件，确定适宜的提取方法，通常可采取加热、索氏提取、回流或超声等方式。研究显示物质在高温状态下的迁移速度要高于常温或低温状态下。在试验时需要考虑生产工艺中可能的加热因素，如灭菌温度和时间。需要注意到，在高温条件下，对塑料材料会产生在常温或灭菌条件

18、下不会发生的破坏作用，因此需对提取温度和时间进展分析和考察，以保证从包装材料中提取出尽可能多的可提取物，但又不致使添加物过度降解以致干扰试验。建议在选择提取温度时，考虑灭菌温度并适当增加，但不应使包装材料产生变形。比方：某药物制剂采用121，15min作为灭菌条件，在进展提取试验时，提取条件的强度应高于该灭菌条件，可选择121，1小时或适当提高温度，并延长提取时间，或选择其他适宜条件作为提取条件。1.4在提取研究中应对获得的相关可提取物进展鉴别、定量，并预测潜在的可浸出物，包括单体、起始物质、残留量、降解物质、分子量低于1000D的物质的添加剂或助剂等的检查。2.相互作用研究一般应选择包装材料

19、或包装容器本身进展相互作用研究，并根据原料药或辅料的理化性质以与制剂的特点确定相互作用研究的具体容以与试验强度，相互作用研究考察项目可分为物理、化学、生物等几个方面。应至少采用3批制剂与1批包装材料进展研究。2.1迁移研究：确定迁移试验条件时，应充分考虑药品在生产、贮存、运输与使用过程中可能面临的最极端条件。一般建议选择该药品上市包装的最高浓度条件下，加速稳定性试验以与长期稳定性试验的条件下进展试验。在对不同浓度的产品进展研究时，可采用矩阵法进展试验。考察时间点考察时间点的设置应基于对药品包装材料性质的认识，包装材料与药品相互影响的趋势而设置。一般可参考影响因素试验、加速稳定性试验以与长期稳定

20、性试验的考察时间点进展设置，至少应包括起点和终点，中间点可适当调整。考察项目一般情况下，应根据材料性质、药品的质量要求设置考察项目。迁移研究的考察项目除质量标准规定的项目外，还应关注提取试验中的可提取物，以与在放置过程中，材料成分中的降解物质或其他新生成物质。 考察过程中，药品与包装容器应充分接触，并模拟药品的实际使用状况，设置放置位置时需充分考虑密封件、标签或油墨的接触或影响。2.2 吸附研究推荐选择该药品加速试验以与长期留样试验条件温度和时间进展吸附试验，通常可选择加速试验以与长期留样试验的考察时间点，按照药品标准进展检验，并根据考察对象如功能性辅料等适当增加检验项目，主要对药品以与拟考察

21、辅料的含量、pH等项目进展检查。考察样品的放置要求与迁移研究一样。2.3 本底干扰研究为排除供试品本底的干扰，在对塑料包装容器进展提取试验时，应选择硼硅玻璃瓶或聚四氟乙烯瓶，以与聚四氟乙烯或聚丙烯塞，或其他惰性容器作为随行对照，但不宜选择橡胶塞作为密封件。3. 分析方法提取研究和相互作用研究应采用专属性强、准确、精细、灵敏的分析方法，以保证相容性实验结果的可靠性。目前可采用各种光谱、色谱以与联用方法，分别用于检测易挥发性物质、半挥发性物质、不挥发性物质、金属元素、无机离子等组分。在进展定性研究时，一般可选择如下方法：液相/质谱LC/MS、液相/核磁LC/NMR、气相/质谱GC/MS、气相/红外

22、GC/IR、离子色谱/质谱IC/MS、离线分光光度法配置制备技术，特别的检测方法，原子分光光度法扫描等。在进展定量研究时，一般可选择如下方法：总有机碳TOC、总无机碳TOA、气相/红外GC/IR、液相/紫外LC/UV、液相/质谱LC/MS、液相/蒸发光散射检测器(LC/ELSD、离子色谱IC、气相GC、气相/质谱GC/MS、原子分光光度法特殊物质分析等。通常情况下，气相/质谱GC/MS可用于对可挥发或半挥发有机物进展分析；液相/质谱LC/MS可用于对半挥发与不挥发有机物进展分析；离子色谱IC可用于对无机阳离子和阴离子进展分析；凝胶排阻色谱IEC可用于对有机酸、碱进展分析；电感耦合等离子体原子发

23、射分光光度法ICP-AES、电感耦合等离子体原子发射质谱法ICP-MS可用于测定无机提取物质微量元素、包括重金属和硅。另外，在适宜条件下并经历证可行时，也可选择其他分析方法，如示差折光法GPC、高压毛细管电泳法HPCE、超临界液相萃取SPE等。应提前对可提取物和浸出物进展平安性评估预测潜在的浓度，考虑分析方法的灵敏度是否满足其测试需要。为了保证分析方法的可靠性，需对分析方法进展验证，验证容包括：准确度、精细度重复性、中间精细度和重现性、专属性、检测限、定量限、线性、围和耐用性。由于痕量分析的特殊性，应特别关注分析仪器、各验证容的可承受性。五、试验结果分析与平安性评价根据提取研究与迁移试验获得的

24、可提取物、浸出物信息，分析汇总可提取物与浸出物的种类与含量，进展结构鉴定，通过平安性研究分析其平安性风险程度，作出包装系统是否与药品具有相容性的结论。1、提取试验1.1如果提取溶液中可提取物为附件4所列的常用添加剂，且其含量不高于相应的限度要求时，可认为包装材料与药品具有相容性。1.2如果提取溶液中可提取物非附件4所列的常用添加剂，需根据文献或试验获得各可提取物的人每日允许最大暴露量permitted daily exposure, PDE。1.3如果提取溶液中可提取物非附件4所列的常用添加剂，又不能获得PDE数据时，其推荐的平安性阈值Safety Concern Threshold，SCT为

25、0.15ug/日。1.4根据可提取物的PDE或SCT、每日最大用药剂量以与制剂包装情况提取试验中使用容器的数量；与提取溶剂直接接触的外表积；制剂生产、运输、贮藏和使用过程中与药液直接接触局部的外表积等计算每单个包装容器中，各可提取物的最大允许的实际浓度，并以此作为分析评价限度Analytical Evaluation Threshold，AET。1.5如果提取溶液中可提取物的含量低于AET，那么一般可认为该可提取物的量不会改变药品的有效性和稳定性，平安性风险小，那么在后续的迁移试验以与其他试验中可简化对该成分的研究，但是需要注意的是仍应该在后续的迁移研究中对该成分可能产生的降解产物或者相关产物

26、等进展考察。如果提取溶液中可提取物的含量高于AET，可更换包装材料或进展相关的平安性评价。1.6在提交注册申报资料时，应提供可提取物的PDE、AET等数据与其计算过程。如果认为无需对某提取物进展后续的迁移研究，需提供相应的支持性数据以与分析报告。2、迁移试验迁移试验结果可参考以上提取试验的方法进展评估，如果浸出物含量小于PDE或SCT时，那么认为浸出物的量不会改变药品的有效性和稳定性，平安性风险小，认为包装材料与药品具有相容性。如果浸出物的含量高于SCT，建议更换包装材料。在不更换包装材料时，应进展相关的平安性评价，评估可提取物和/或浸出物的平安性风险。如果浸出物含量高于PDE，那么认为包装材

27、料与药品不具有相容性，建议更换包装材料。3、如果吸附试验结果显示包装材料对药物或辅料存在较强吸附，并对药品质量产生了显著影响，建议更换包装材料。六、名词解释相容性研究：包装系统与药物相容性研究是指考察包装系统与药物之间是否发生迁移或吸附等, 进而影响药物质量和平安性而进展的试验过程。包装系统：指容纳和保护药品的所有包装组件的总和。包装系统包括直接接触药品的包装组件和次级包装组件。容器密闭系统等同于包装系统。次级包装组件具有为药品提供额外保护的功能。包装组件：指容器密闭系统中的任何一个组成部件。包装组件分为直接接触药品的包装组件和次级包装组件，次级包装组件指的是不与药物直接接触的包装组件。塑料材

28、料：包含一种或多种有机高分子化合物的原材料，通过聚合作用、缩聚作用、加聚作用或由低质量的小分子通过任何其它类似反响制得。可提取物：通过提取研究获得的包装系统中可能溶出的物质。浸出物：通过迁移研究获得的从包装系统中迁移或因此而产生的并进入至药品中的物质。人每日允许最大暴露量permitted daily exposure, PDE：指某一物质被允许摄入而不产生毒性的日平均最大剂量，某一具体物质的PDE值是由不产生反响量、体重调整系数、种属之间差异的系数、个体差异、短期接触急性毒性研究的可变系数等推算出的。平安性阈值Safety Concern Threshold，SCT：当可提取物或浸出物的水平

29、低于这个值时，其平安性影响可忽略不计。 分析评价阈值Analytical Evaluation Threshold AET：根据人每日允许最大暴露量或平安性阈值、用药剂量以与制剂包装特点等计算每单个包装容器中，各潜在物质的最大允许含量。七、附件附件1.不同给药途径制剂与包装系统发生相互作用的风险分级表：不同给药途径的剂型的风险程度制剂与包装系统发生相互作用的可能性高中低最高吸入气雾剂与喷雾剂，注射液和注射用混悬液无菌粉针剂与注射用粉针，吸入粉雾剂高眼用溶液与混悬液；鼻吸入气雾剂与喷雾剂；透皮软膏与贴剂；低局部用溶液与混悬液；局部与舌下用气雾剂；口服溶液与混悬液局部用粉剂口服粉剂口服片剂胶囊等固

30、体制剂附件2. 化学药品采用塑料包装材料相容性研究的决策树采用塑料包装材料的制剂固体制剂非固体制剂风险低风险高是否为吸入、注射、眼用液体制剂提供相关否是证明文件提供相关证明文件并按照要求进展相关研究进展提取研究可提取物是否超过SCT或PDE是否更换包材进展相关的平安性评估简化该提取物的迁移性研究相互作用研究迁移、吸附等浸出物是否超过吸附试验结果是否对SCT或PDE药品质量产生影响超过PDE超过SCT否否是更换包装材料更换包装材料，符合要求更换包装材料或进展平安性风险评估是否可以承受提供相关证明文件附件3. 化学药品注射液常用的塑料包装材料与形式塑料是由树脂和添加剂组成：树脂是塑料的主要成分，它

31、决定了塑料制品的根本性能。添加剂或助剂的作用是改善成型工艺性能、改善制品的使用性能或降低本钱。树脂种类：聚乙烯PE，聚丙烯PP，环状聚烯烃COC，聚碳酸酯PC等。注射液常用的塑料包装形式：包装形式：采用的塑料：输液瓶PP瓶，PE瓶多层共挤膜袋PP/PE或改性PP塑料，如：三层共挤膜袋、五层共挤膜袋等，包括接口、组合盖塑料软袋PP直立式软袋，PP/PE或改性PP塑料软袋塑料安瓶PE安瓿，PP安瓿预灌封注射器COC器身注射器20 / 20附件4.塑料包装材料常用添加剂与限度要求： 用于注射剂包装的聚乙烯和聚丙烯塑料常用添加剂与限度：欧洲药典中添加剂编号：名称CAS号限度要求备注塑料添加剂072,6

32、-二叔丁基-4-甲基苯酚2,6-bis(1,1-dimethylethyl)-4-methylphenol128-37-0不超过0.125%塑料添加剂083-(1,1-二甲基乙基)-3-(1,1-二甲基乙基)-4-羟苯基-4-羟基-甲基苯甲酸-1,2-亚乙基酯Ethylenebis3,3-bis3-(1,1-dimethylethyl)-4-hydroxyphenylbutanoate32509-66-3不超过0.3%塑料添加剂09四3-(3,5-二叔丁基-4-羟基苯基)丙酸季戊四醇酯methanetetryltetramethyl tetrakis3-3,5-bis(1,1-dimethyl

33、ethyl)-4-hydroxyphenylpropanoate6683-19-8不超过0.3%塑料添加剂101,3,5-三甲基-2,4,6-三(3,5-二叔丁基-4-羟基苄基)苯1,3,5-tris3,5-di-tert-butyl-4-hydroxybenzyl-2,4,6-trimethylbenzene1709-70-2不超过0.3%塑料添加剂113-(3,5-二叔丁基-4-羟基苯基)丙酸正十八碳醇酯octadecyl 3-3,5-bis(1,1-dimethylethyl)-4-hydroxyphenylpropanoate2082-79-3不超过0.3%塑料添加剂12三(2,4-二

34、叔丁基苯基) 亚磷酸酯tris2,4-bis(1,1-dimethylethyl)phenyl phosphite31570-04-4不超过0.3%塑料添加剂131,3,5-三(3,5-二叔丁基-4-羟基苯甲基)-S -三嗪-2,4,61H,3H,5H三酮1,3,5-tris3,5-bis(1,1-dimethylethyl)-4-hydroxybenzyl-1,3,5-triazine-2,4,6(1H,3H,5H)-trione27676-62-6不超过0.3%塑料添加剂142，2-二十八烷基氧-5，5-螺1，3，2-二氧亚磷酸酯2,2-bis(octadecyloxy)-5,5-spir

35、obi1,3,2-dioxaphosphinane3806-34-6不超过0.3%塑料添加剂15二十八烷基二硫化物1,1-disulphanediyldioctadecane2500-88-1不超过0.3%塑料添加剂16二十二烷基3，3-硫代二丙酸盐didodecyl 3,3-sulphanediyldipropanoate123-28-4不超过0.3%塑料添加剂17二十八烷基3，3-硫代二丙酸盐dioctadecyl 3,3-sulphanediyldipropanoate693-36-7不超过0.3%塑料添加剂18四(2,4-二叔丁基酚)-4,4-联苯基二亚磷酸酯mixture of se

36、ven products corresponding to reaction product of di-tert-butyl phosphonite with biphosphorous trichloride, reaction products with biphenyl and 2,4-bis(1,1-dimethylethyl)phenol119345-01-6-不超过0.1% 出自3.1.3聚烯烃塑料添加剂19硬脂酸 stearic acid57-11-4不超过0.5%塑料添加剂20油酸酰胺oleamide301-02-0不超过0.5%塑料添加剂21芥酸酰胺erucamide112

37、-84-5不超过0.5%塑料添加剂22聚丁二酸(4-羟基-2,2,6,6-四甲基-1 -哌啶乙醇)酯copolymer of dimethyl butanedioate and1-(2-hydroxyethyl)-2,2,6,6-tetramethylpiperidin-4-ol65447-77-0-不超过0.3% 出自3.1.3聚烯烃塑料添加剂232,2-(二辛基亚锡)双(硫代)双乙酸二异辛酯三(异辛基巯基乙酸)辛基锡di(isooctyl) 2,2-(dioctylstannylene)bis(thio)diacetate26401-97-8 26401-86-5-锡含量不超过0.25%

38、出自3.1.11非塑化聚氯乙烯用于口服固体制剂用容器水化碳酸氢氧化镁铝hydrotalcite不超过0.5%塑料添加剂03烷基酰胺alkenamides05518-18-3/ 00110-30-5不超过0.5%塑料添加剂20，21烯烃酰胺alkenamides 301-02-0/ 112-84-5不超过0.5%硅铝酸钠sodium silico-aluminate 不超过0.5%二氧化硅silica 不超过0.5%苯甲酸钠sodium benzoate 不超过0.5%脂肪酸酯或盐fatty acid esters or salts 不超过0.5%磷酸钠trisodium phosphate 不

39、超过0.5%液体石腊liquid paraffin 不超过0.5%氧化锌zinc oxide 不超过0.5%滑石粉talc不超过0.5%氧化镁magnesium oxide 不超过0.2%二氧化钛titanium dioxide不超过4%只适用于眼科用容器材料注：上面所列添加剂中，添加抗氧剂不能超过三种，总量不得超过0.3%。八、参考文献：1. 直接接触药品的包装材料和容器管理方法局令第13号2. 中国药典2010年版二部附录I B 注射剂3. Guideline on Plastic Immediate Packaging Materials. European MedicinesAgenc

40、y. EMEA/CVMP/205/04. 5/19/05.4. Guidance for Industry. Container Closure Systems for Packaging HumanDrugs and Biologics . U.S. Department of Health and Human Services,Food and Drug Administration; Rockville, MD, May, 1999 .5. Guidance for Industry. Metered Dose Inhaler (MDI) and Dry PowderInhaler (D

41、PI) Drug Products. Chemistry, Manufacturing, and ControlsDocumentation . U.S. Department of Health and Human Services, Foodand Drug Administration; Rockville, MD, October, 1998 6. USP，EP，BP现行版7. Compatibility of Pharmaceutical Products and Contact Materials：DENNIS JENKE8. GUIDELINE ON THE LIMITS OF GENOTOXIC IMPURITIESEuropean MedicinesAgency. EMEA/CHMP/QWP/251344/2006.9. 聚烯烃手册第二版：10. SCIENTIFIC COMMITTEE FOR FOOD(SCF)： 关于用于食品接触材料的物质授权前平安评估申请的说明指南 九、著者