分次放射治疗的生物学基础

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1、分次放射治疗的生物学根底 分次放射治疗的生物学根底 中国医学科学院肿瘤医院放疗科杨伟志 著名放射生物学家Withers指出临床放射治疗医生在设计分次治疗方案时应注意把握两个要点 生物学的合理性和处方剂量设定的科学性 必须了解影响分次放射治疗的生物学因素 4Rs概念是重要环节 4Rs 细胞放射损伤的修复 Repair of radiation damage 周期内细胞时相的再分布 Redistribution within the cell cycle 氧效应及乏氧细胞的再氧合 The oxygen effect and reoxygenation 再群体化 Repopulation 细胞放射损

2、伤的类型 亚致死损伤 sublethal damage 潜在致死损伤 potential lethal damage 致死损伤 lethal damage 亚致死损伤 是指受照射以后细胞的局部靶而不是所有靶内所累积的电离事件通常指DNA的单链断裂 亚致死损伤是一种可修复的放射损伤对细胞死亡影响不大 但亚致死损伤的修复会增加细胞存活率 潜在致死损伤 正常状态下应当在照射后死亡的细胞假设在照射后置于适当条件下由于损伤的修复又可存活的现象但假设得不到适宜的环境和条件那么将转化为不可逆的损伤使细胞最终丧失分裂能力 致死损伤 受照射后细胞完全丧失了分裂繁殖能力是一种不可修复的不可逆和不能弥补的损伤 细胞

3、放射损伤的修复 细胞放射损伤的修复 1亚致死损伤的修复 是一专业术语指假设将某一即定单次照射剂量分成间隔一定时间的两次时所观察到的存活细胞增加的现象 1959年Elkind发现当细胞受照射产生亚致死损伤而保持修复能力时细胞能在3小时内完成这种修复将其称之为亚致死损伤修复 中国仓鼠细胞受2分次X射线照射后的细胞存活 细胞放射损伤的修复 影响亚致死损伤的修复的因素 放射线的性质 低LET射线照射后细胞有亚致死损伤和亚致死损伤的修复高LET射线照射后细胞没有亚致死损伤因此也没有亚致死损伤的修复 细胞的氧合状态处于慢性乏氧环境的细胞比氧合状态好的细胞对亚致死损伤的修复能力差 细胞群的增殖状态 未增殖的

4、细胞几乎没有亚致死损伤的修复等 细胞放射损伤的修复 临床意义 细胞亚致死损伤的修复速率一般为30分钟到数小时 常用亚致死损伤半修复时间T12来 表示不同组织亚致死损伤的修复特性小肠T12为05小时脊髓15小时或更长啮齿动物皮肤湿性脱皮的T12为13小时是早反响组织中最长的 从临床资料来看Oliver和Hall提出的半修复时间T12 15小时已被用于低剂量率照射的生物等效换算 在临床非常规分割照射过程中两次照射之间间隔时间应大于6小时以利于亚致死损伤完全修复 细胞放射损伤的修复 2潜在致死损伤的修复 指照射以后改变细胞的环境条件 因潜在致死损伤的修复或表达而影响即定剂量照射后细胞存活比例的现象

5、Little及其同事用密度抑制的平台期细胞培养研究潜在致死损伤如果照射后在进行克隆形成分析实验前把细胞保持在密度抑制状态6-12小时细胞存活率同步增加当存在潜在致死损伤修复时潜在致死损伤与放射治疗的关系变得更加明显 细胞放射损伤的修复 影响潜在致死损伤修复的因素 放射线的质高LET射线照射没有潜在致死损伤的修复 细胞所处的周期时相如果照射后6小时或更长时间细胞没有分裂那么会发生潜在致死损伤的修复这种修复现象在离体实验可用照射后6小时的平台期来证实 潜在致死损伤修复对临床放射治疗是重要的研究提示某些放射耐受的肿瘤可能与它们的潜在致死损伤修复能力有关 二周期内细胞时相的再分布Redistribut

6、ion Within the Cell Cycle 离体培养细胞实验说明处于不同周期时相的细胞放射敏感性是不同的 总的倾向是 S期的细胞特别是晚S期是最耐受的 G2和M期的细胞是最放射敏感的 可能的原因是G2期细胞在分裂前没有充足的时间修复放射损伤 Sinclair和Morton1965 周期内细胞时相的再分布 用S期特异性药物处理诱导产生的细胞周期再分布现象 照射后即刻存活克隆源细胞的分布 杀灭S期细胞的药物也倾向于短暂地阻断细胞进入S期几小时以后为G1期后部的堆积 再以后这些细胞恢复并移动通过S期处于半同步化 而药物的第二个剂量效应是最大的同样的效应也发生在照射以后这就是再分布的根底 用S

7、期特异性药物处理后细胞周期的再分布 周期内细胞时相的再分布 细胞周期再分布的意义 一般认为分次放射治疗中存在着处于相对放射抗拒时相的细胞向放射敏感时相移动的再分布现象这有助于提高放射线对肿瘤细胞的杀伤效果 如果未能进行有效的细胞周期内时相的再分布那么也可能成为放射抗拒的机制之一 三 氧效应及乏氧细胞的再氧合The oxygen effect and reoxygenation 氧的重要性 早期的研究发现细胞对电离辐射的效应强烈地依赖于氧的存在Gray 1953Wright and Howard-Flanders 1957 氧效应 人们把氧在放射线和生物体相互作用中所起的影响称为氧效应实验说明氧

8、效应只发生在照射期间或照射后数毫秒内随着氧水平的增高放射敏感性有一个梯度性增高最大变化发生在0-20mmHg 氧增强比 把在乏氧及空气情况下到达相等生物效应所需的照射剂量之比叫做氧增强比Oxygen Enhancement Ratio OER通常用OER来衡量不同射线氧效应的大小 氧效应及乏氧细胞的再氧合 氧效应的机制 氧固定假说Oxygen FixationHypothesis 带电粒子穿过生物物质时产生许多电子对这些电子对寿命极短约为1010秒 生物物质吸收了放射线以后形成自由基击断化学键造成靶分子的损伤并最终以损伤的形式表达出来 在有氧存在的情况下氧与自由基R作用形成有机过氧基RO2它是

9、靶物质的不可逆形式使损伤被化学固定下来称之为氧固定假说 氧效应及乏氧细胞的再氧合 肿瘤乏氧和乏氧细胞 首先指出实体瘤内有乏氧细胞存在是在1955年由Thomlinson 和Gray根据他们对人支气管癌组织切片的观察提出的 有活力组织的厚度为100-180um 当肿瘤细胞层的厚度超过氧的有效扩散距离时细胞将不能存活 那些处于即将坏死边缘部位的细胞但仍有一定活力的细胞称为乏氧细胞 氧效应及乏氧细胞的再氧合 测定肿瘤乏氧水平的方法 存活曲线的分析 夹持肿瘤血管 测量血管间距血管密度 测定肿瘤代谢活性 采用特异的放射活性物质或荧光标记的化合物结合到乏氧细胞等 直接测定人肿瘤乏氧细胞的方法是采用氧电极以

10、决定氧分压 用这些方法进行的几个临床实验已间接地证明了人实体肿瘤内有乏氧细胞存在并能影响放射效应 氧效应及乏氧细胞的再氧合 乏氧细胞的再氧合 直径 1mm的肿瘤是充分氧合的超过这个大小会出现乏氧 如果用大剂量单次照射肿瘤肿瘤内大多数放射敏感的氧合好的细胞将被杀死剩下的那些活细胞是乏氧的这时的乏氧分数将会接近100然后逐渐下降并接近初始值这种现象称为再氧合 计算所得的放疗分次照射肿瘤细胞再氧合的存活曲线 四再群体化Repopulation 根本概念 损伤之后组织的干细胞在机体调节机制的作用下增殖分化恢复组织原来形态的过程称做 再群体化 再群体化效应可以被增殖层次细胞的缺失或非增殖性功能细胞层的缺

11、失所启动 单次20Gy X射线照射后大鼠移植瘤肿瘤消退和再生长的总生长曲线值得重视的是在这段时间里肿瘤还在明显皱缩和消退着而存活克隆源细胞的分裂数目比以前更多更快 加速再群体化 大鼠横纹肌肉瘤的生长曲线A曲线1是未照射的对照组的生长曲线曲线2是照射后即刻的肿瘤生长曲线B 照射以后不同时间克隆源细胞的比例变化 再群体化Repopulation 加速再群体化 照射或使用细胞毒性药物以后可启动肿瘤内存活的克隆源细胞使之比照射或用药以前分裂得更快这称之为加速再群体化accelerated repopulation Withers及其同事总结了头颈部肿瘤的文献分析了到达50控制剂量 TCD50 与分次治

12、疗总时间的关系结果提示人肿瘤干细胞的再群体化在开始治疗后的28天左右开始加速因此每天增加06Gy是需要的以补偿加速再群体化所损失的效益 头颈部鳞癌总治疗时间和TCD50剂量的关系 再群体化 临床意义 受照射组织的再群体化反响的启动时间在不同组织之间有所不同 放射治疗期间存活的克隆源性细胞Clonogenic Cell的再群体化是造成早反响组织晚反响组织及肿瘤之间效应差异的重要因素之一 在常规分割放疗期间大局部早反响组织有一定程度的快速再群体化而晚反响组织一般认为疗程中不发生再群体化 如果疗程太长疗程后期的分次剂量效应将由于肿瘤内存活干细胞已被启动进入快速再群体化而受到损害 五临床放射治疗中非常

13、规分割治疗研究 根本原理 分次剂量之间细胞亚致死损伤的修复 总治疗时间与干细胞的再群体化组织 分次照射之间肿瘤的再氧合和再分布而对肿瘤有敏化作用 超分割放射治疗 Hyperfractionation 根本目的是进一步分开早反响组织和晚反响组织的效应差异最大限度地保护晚反响组织 纯粹的超分割可以被定义为在与常规分割方案相同的总治疗时间内在保持相同总剂量的情况下每天照射2次 超分割放射治疗 Hyperfractionation 每天2次并不是超分割的限制可把剂量分得更多更小但应使分割剂量处在曲线弯曲部位以上 来进一步减轻晚期损伤Withers介绍了转折剂量的概念 flexure dose Df指在

14、剂量-效应曲线开始出现有意义弯曲的那点上的剂量 在实践中这点是在01比值剂量上的十分之一即曲线在该组织比值的110处弯曲 早反响组织的是 6-12Gy 晚反响组织的是 1-5Gy 因此早反响组织的Df是06-12Gy晚反响组织是01-05Gy如脊髓肾肺或晚期的皮肤挛缩 欧洲协作组the European Cooperation Group 头颈部肿瘤的超分割临床实验EORTC 22791 方案 超分割805Gy70次7周 115Gy2 天 与常规70Gy35次7周相比 结果 1肿瘤控制和5年生存率升高40-59 说明提高了疗效 2没有明显增加副作用 3此方案对口咽癌的优点是明显的 2加速治疗A

15、ccelerated Treatment 纯粹加速治疗的定义 在12常规治疗的总时间内通过一天照射2次或屡次的方式给予与常规相同的总剂量然而在实践中因急性反响的限制到达这种状态是不可能的必须在治疗期间插入一个休息期或降低剂量 加速治疗的主要目的 抑制快增殖肿瘤细胞的再群体化 EORTC进行了头颈部肿瘤不包括口咽癌的随机前瞻临床研究 EORTC22851 方案 72Gy45次5周 16Gy3天 中间休2周 常规方案是2Gy3570Gy7周 结果 局控率增加15对生存率无明显优点 急性反响增加 晚期反响增加包括致死性并发症 结论 纯粹的加速治疗只有在极端小心的情况下才可用 连续加速超分割放射治Co

16、ntinuous Hyperfractionated Accelerated Radiation Therapy 是由Mount Vernon医院和Gray实验室合作进行的这个方案叫做连续加速超分割治疗 CHART 方案主要思路降低分次剂量以减轻晚期反响缩短总治疗时间以减少肿瘤的增殖 方案 36次12天每天3次间隔6小时14-15Gy次总剂量504-54Gy按常规标准它的总剂量是非常低的当然是在很短的时间内完成治疗 CHART方案的特点 小剂量 次36次 总治疗时间短连续12天 治疗期间无休息3次天间隔6小时 14-15Gy次总剂量504-54Gy CHART方案的结果 肿瘤局部控制率是好的因

17、总治疗时间短 急性反响明显但峰在治疗完成以后 大局部晚期反响是可以接受的因每次剂量小 脊髓是例外在50Gy出现严重的放射性脊髓病因为6小时间隔时间对脊髓而言太短 4加速超分割放射治疗合并Nicotinamide和 Carbogen 方案的思路 加速以克服肿瘤的增殖 超分割以保护正常组织 吸入Carbogen以克服慢性乏氧 给予Nicotinamide以克服急性乏氧 关于这个方案的最终结果目前尚不太清楚 六适形调强放射治疗的生物学问题 物理适形生物适形 细胞亚致死损伤的修复vs适形照射 肿瘤干细胞的再群体化vs适形照射 肿瘤乏氧细胞vs适形照射 低剂量高敏感性问题-HRS 适形调强放射治疗的生物

18、学问题 细胞亚致死损伤的修复vs适形照射 美国马里兰大学放射肿瘤科Morgan等人和仓鼠细胞GM10115RKOxibao IMRT 7 分次29cGy次剂量率1Gy分每分次间隔3分钟总时间20分钟 常规分割3分次667 cGy次剂量率1Gy分每分次间隔2分钟总时间6分钟 单次急速照射2Gy单次照射剂量率1Gy分总照射时间2分钟 结果 IMRT延长了相同剂量的照射完成时间生物效应细胞杀灭比常规和单次急速照射下降 适形调强放射治疗的生物学问题 细胞亚致死损伤的修复vs适形照射 中国医学科学院肿瘤医院放射肿瘤科 大肠癌细胞系HT29 模拟IMRT1530分钟完成照射 单次急速照射 结果 IMRT组

19、与对照组相比生物效应下降了10 适形调强放射治疗的生物学问题 肿瘤干细胞的再群体化vs适形照射 在正常情况下造血干细胞的比例小于5照射后8-10小时70的干细胞被启动进入增殖 研究说明在正常组织中调节细胞增殖的作用机制在肿瘤中仍局部地起作用存在干细胞加速再群体化问题 IMRT有时会因照射野的改良所累及的正常组织减少而增加分次剂量从而使细胞丧失增加 适形调强放射治疗的生物学问题 肿瘤乏氧细胞vs适形照射 常规照射通过分次照射诱导的乏氧细胞再氧合来克服肿瘤乏氧和乏氧细胞 分割模式的改变对乏氧细胞再氧合的影响需关注和研究 适形调强放射治疗的生物学问题 低剂量高敏感性问题-HRS IMRTSRT相对于

20、常规放射治疗属于新的治疗模式 常规放射治疗的生物效应特点比拟明确 IMRTSRT的生物效应特点处于不断的研究和探索之中其中正常组织是否存在低剂量高敏感性问题就是一个方面 THANKYOU 一细胞放射损伤的修复 Repair of radiation damage 细胞放射损伤的修复 Repair of radiation damage 细胞放射损伤的修复 Repair of radiation damage 细胞放射损伤的修复 Repair of radiation damage 密度抑制的平台期细胞的X射线细胞存活曲线 不同周期时相仓鼠细胞的放射敏感性变化 a 照射后即刻存活克隆源细胞的分布 b 杀灭S期细胞的药物阻断细胞进入S期G1期堆积 c 细胞恢复并移动通过S期处于半同步化 d 药物的第二个剂量效应最大