药物化学知识点总结材料2

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1、word药物化学各论1药物的起源、作用机制、构效关系、代表性药物的结构式、制备路线 主要容：与中枢神经系统有关的药物第一章：麻醉药第二章：镇静催眠药和抗癫痫药第三章：精神神经疾病治疗药物第四章：镇痛药第一章：麻醉药(Anesthetic Agents) 麻醉药作用于神经系统，抑制信号传导，起到麻醉作用。 全身麻醉药（general anesthetics）:可逆性地抑制中枢神经系统，使意识、痛感和反射消失，用于外科手术。 局部麻醉药（local anesthetics）:可逆性地作用于神经末稍及神经干，阻止神经冲动的传导，使局部感觉（主要是痛感）丧失，但不影响意识，用于局部手术。第一节：全身麻

2、醉药 根据给药途径，全麻药可分为吸入性麻醉药(inhalation anesthetics)和静脉麻醉药(intravenous anesthetics)。 吸入性麻醉药是一些性质稳定的易挥发的气体或低沸点的液体，与一定比例的空气或氧气混合，由呼吸道进入肺泡，扩散到血液，分布到神经组织，抑制神经传导，发挥麻醉作用。 静脉麻醉药是一些水溶性较好的物质，通过静脉注射给药，快速作用中枢神经，麻醉作用快，不良反应少。一 吸入性麻醉药1 吸入性麻醉药的种类： 笑气（N2O）:1844年用于临床，含N2O 80-85%的氧气的混合物麻醉作用较佳，但由于氧气的浓度低于20%，容易产生缺氧症，属于辅助麻醉药。

3、性质稳定，在体不发生化学转化，大部分由呼气排出体外。 乙醚：1842年用于临床，具有较好的镇痛和肌肉松弛作用。但保存时易燃、易爆和产生过氧化物；使用对呼吸道黏膜有刺激性作用，支气管的黏液分泌增多，影响呼吸。麻醉诱导时间长，给药后醒的速度慢。现在以很少用于临床。 短链的脂肪烃类：包括烷、烯、炔均具有一定的麻醉作用，一般是随链的增长，麻醉作用增强，但存在心血管系统毒性。临床曾使用的是环丙烷和氯仿。 氟代烃和醚类：烃和醚化合物中引入卤原子，可降低易燃性，增强麻醉作用。现在临床使用的主要有：氟烷（CF3CHBrCl）、甲氧氟烷（CH3OCF2CHCl2）、恩氟烷（CHF2OCF2CHFCl）、异氟烷（

4、CHF2O- CHClCF3）、七氟烷（CH2FOCH（CF3）2和地氟烷（CHF2OCHFCF3）2 吸入性麻醉药的理化性质与药效的关系 通过吸入方式给药时，首先进入肺组织，药物在肺泡达到平衡后，经肺泡膜交换进入血液，在血液中达到饱和后，通过血液循环进入中枢神经和大脑。 药物的理化性质和药物在脂质和血液中溶解度，与到达大脑中的作用部位浓度有关，因此影响药物的麻醉效果。 影响麻醉效果的理化性质包括：肺泡的最低有效浓度（MAC）、血/气分配系数和油/气分配系数 肺泡的最低有效浓度（MAC）是指能使50%的成年病人产生符合外科手术需要的麻醉效果时，在1个大气压下，肺泡中的药物浓度。MAC体现出吸入

5、性麻醉剂的作用强度。 血/气分配系数是指平衡状态时吸入性麻醉药在血液中的浓度与气相中浓度的比值。在血液中溶解度比较大的药物，血/气分配系数较大，进入组织产生麻醉作用所需的时间长，即诱导期长；停药后，药物通过呼气离开血液的时间也较长，即醒所需的时间较长。故血/气分配系数反映出产生麻醉作用的诱导期的长短和醒的快慢。 血/气分配系数与油/气分配系数之间具有相关性，油/气分配系数可通过实验的方法测定，因此通常用油/气分配系数评价吸入性麻醉药。油/气分配系数与药物的脂水分配系数相关，当logP=2时，麻醉作用最强。二 静脉麻醉药 静脉麻醉药是指通过静脉注射，经血液循环进入中枢神经系统，产生全麻作用的药物

6、。无呼吸抑制和黏膜刺激的副作用，但麻醉的程度不易控制。 1 巴比妥类 巴比妥类麻醉药具有较高的脂溶性，易通过血脑屏障进入大脑，麻醉作用快；由于可通过脑组织迅速向其他组织分布，麻醉作用持续时间短。常用于小手术、诱导麻醉，在基础麻醉、复合麻醉中与吸入性麻醉药合用。 2 非巴比妥类 -羟基丁酸钠、丙泊酚、丙泮尼地、氯胺酮、依托咪酯等均属于静脉麻醉药。三 氯胺酮和依托咪酯的合成方法1 氯胺酮的合成路线2 依托咪酯的合成路线第二节：局部麻醉药 定义：局部麻醉药是指在意识未消失的情形下，能够完全地和可逆地阻断身体局部的神经传导，使其失去知觉的药物。局麻药普遍用于口腔科、眼科和妇科等外科的小手术中。 作用机

7、制：局麻药的作用部位是神经膜上的钠离子通道，减少钠离子穿过通道，影响膜电位，阻断神经传导，知觉消失。一 局麻药的起源 南美洲的古柯树叶具有止痛减少饥饿感的作用。 1860年，Niemann从中分离出可卡因生物碱。 1884年，Koller发现可卡因具有麻醉作用，并用于临床。 使用过程中，发现了成瘾性、致变态反应、对组织有刺激性的副作用，因此，以可卡因为先导物，进行结构改造和优化。 优化过程: 可卡因水解，得到3个产物：爱康宁、苯甲酸和甲醇；但都不具有麻醉作用。 制备酯类衍生物：用其他的羧酸代替苯甲酸与爱康宁成酯，局麻作用降低或没有活性，说明苯甲酸酯是呈现麻醉作用的重要片断。从爪哇古柯树叶分离生

8、物碱托哌可卡因，结构中只存在1个苯甲酸酯碱，具有同样的局麻作用，进一步证实了苯甲酸酯的局麻作用。 结构简化：N原子上去除甲基有效；季銨化无效。设计并合成了去除四氢吡咯环的-优卡因和-优卡因，均有效。毒性较低，但稳定性差。说明莨菪烷的双环并非活性的必需基团。 1890年，发现对氨基苯甲酸乙酯具有麻醉作用，引入羟基后作用增强，但水溶性低，与酸成盐后，酸性过强，不能应用。考虑到托哌环中具有氨基醇的结构，合成了对氨基苯甲酸氨基醇酯衍生物，1904年开发出普鲁卡因。爱康宁相当于氨基醇侧链。二 局麻药的结构类型 从普鲁卡因出发，发现了酰胺类、氨基酮类和氨基醚类局部麻醉药 。1 对氨基苯甲酸酯类 普鲁卡因的

9、局麻作用不够强，易于水解，稳定性差。对普鲁卡因的结构改造，主要是在苯环、苯环上的氨基，和氨基醇上的侧链。目的是增加位阻和羰基碳上的电子密度，或增加脂溶性，改善药代动力学。 苯环改造：氯普鲁卡因、羟普鲁卡因、奥布卡因； 碳链改造：布他卡因、徒托卡因、二甲卡因； 氨基改造：丁卡因 依据电子等排原理，用S、N代替酯键中的烷氧键上的氧，脂溶性增加，显效快。硫酯的活性强，但毒性也增大；酰胺局麻作用弱，用于治疗心律不齐。碳链改造电子等排2 酰芳胺类 该类药物是受具有麻醉作用的天然生物碱Isogramine的结构启发，首先发现了利多卡因，局麻作用比普鲁卡因强，时间延长1倍，也可以用于治疗心律不齐。类似物包括

10、丙胺卡因和依替卡因。在侧链部分引入环，开发出甲哌卡因、布托卡因和罗哌卡因。3 氨基酮类 苯甲酸酯类局麻药的电子等排体，用亚甲基代替O，得到氨基酮类化合物，稳定性增强。临床使用的是达克罗宁。4 氨基醚类 用醚键代替酯健或酰胺键，开发出奎尼卡因和普莫卡因，产生麻醉作用的时间长。5 氨基甲酸酯类 该类药物包括地哌冬和庚卡因。三 局麻药的构效关系 局麻药的结构骨架可以分为3部分：（1）亲脂部分，（2）中间连接部分和（3）亲水部分1 亲脂部分：该部分可以是芳环或芳杂环，芳环的作用最强，是局麻作用的必需部分。酯类药物的芳环上的邻位或对位引入供电子基团时，活性增强，反之降低。对氨基芳甲酸酯类的苯环上的邻位引

11、入氯、氨基或烷氧基供电子基时，增加了位阻，减少了酯健羰基碳的电子云密度，降低了水解速度，活性和作用时间延长，引入间位，作用不明显。苯环氨基的氢用烷基代替，活性增大，同时毒性亦增强。2 连接部分：由羰基和烷基或氧烷基组成。 羰基部分与麻醉作用的时间和强度有关。当羰基部分为醚、酮、酰胺、硫代酯或酯时，作用的时间依次缩短，这与药物的稳定性一致。作用强度的顺序随硫代酯、酯、酮、酰胺的次序降低。 烷基部分的碳原子数2-3个，效果最好。引入支链，增加位阻作用，水解速度减慢，作用时间延长，活性增加，毒性也增加。3 亲水部分：由叔胺片断组成，易形成盐类。仲胺副作用大，季銨化有箭毒样作用。叔胺片断可以成环，哌啶

12、环作用最强。 一般来说，具有较高的脂溶性、较低的pK值得局麻药显效快，毒性低。4 立体因素 该类药物通常不含有手性中心。作用于神经膜上的Na离子通道蛋白的局麻药立体专一性差，但对毒性和药代动力学性质有影响。如布吡卡因，S（-）体具有麻醉作用，而R（+）体可选择性地阻断心脏的Na离子通道，出现心血管副作用。四 代表性药物的合成路线1盐酸普鲁卡因（Procaine hydrochloride） 化学名为4-氨基苯甲酸-2-（二乙氨基）乙酯盐酸盐，又称奴佛卡因；英文名为4-amino benzic acid-2-(diethylamino)ethylester hydrochloride。 白色结晶

13、或结晶性粉末，熔点154-157，易溶于水，略溶于乙醇，微溶于氯仿。 合成路线： 生产过程和存放过程中，有对氨基苯甲酸的产生，要严格控制其含量。由于芳胺基的存在，生产过程中加入保险粉，应避光保存。 体代是酯键的断裂。2 盐酸利多卡因(Lidocaine hydrochloride) 化学名为N-（2，6-二甲基苯基）-2-（二乙氨基）乙酰胺一水合物；英文名为2-(Diethyl amino)-N-(2,6-dimethylphenyl)acetamide hydrochloride monohydrate. 白色结晶粉末，熔点75-79，无水物127-129，易溶于水和乙醇，微溶于氯仿，不溶于

14、乙醚。本品除作为局麻药之外，可治疗室性心律失常。 合成路线： 体代第二章： 镇静催眠药和抗癫痫药 (Sedative-hypnotics and Antiepileptics) 镇静药和催眠药属于中枢系统抑制药物，没有明显的界限，与使用的剂量有关。小剂量起镇静作用，中剂量起催眠作用，大剂量起麻醉作用。一些镇静催眠药具有抗癫痫和震颤作用。 目前已发展到第三代：第一代巴比妥类，第二代苯二氮卓类，第三代咪唑并吡唑类及其他类。第一节 巴比妥类镇静催眠药（Sedative-hypnotics of Barbiturates）一 巴比妥类药物 结构通式 巴比妥类药物是丙二酰脲(巴比妥酸)的衍生物，巴比妥酸

15、本身无活性，5-位的氢被取代后呈现活性，当5-位取代基的碳原子为4时，呈现镇静催眠作用，为7-8时，作用最强，超过10时，会出现惊厥作用。取代基的类型和碳的数目影响起效和作用时间。二 巴比妥类药物的作用机制（Action Mechanism of Barbiturates）P103 巴比妥类药物作用机制与多个靶点有关。目前的研究表明其可作用于-氨基丁酸系统。 GABA是中枢神经系统重要的抑制性神经递质，可介导40%的抑制性神经传导。已经证实的GABA受体有3个亚型：A、B和C型；A型受体存在于体的多种神经元和大脑中，是一种糖蛋白，由、5个不同的亚基组成，该受体位于氯离子通道周围。当GABA 与

16、其A型受体结合时，打开氯离子通道，氯离子由突触后膜外流，引起突触后膜超极化，抑制神经元放电，产生中枢抑制作用。 A型受体存在多个结合位点，除GABA结合位点（亚基）外，存在与巴比妥类药物的结合位点（亚基），当巴比妥类药物与其A型受体结合后，延长氯离子通道开放时间，从而延长GABA的作用时间，发挥对中枢抑制作用。 三 巴比妥类药物的构效关系 1 药物分子的理化性质对活性的影响 pH 影响：巴比妥酸和单取代的巴比妥酸的酸性较强，在生理环境的情况下，100%的解离，不能通过血脑屏障，没有活性。二取代物的酸度降低，进入体后，部分以分子形式存在，可以越过血脑屏障，呈现活性，临床使用的药物围。 logP

17、影响：巴比妥酸的5-位的取代基影响脂水分配系数。当取代基的碳原子数目之和为7-8时，作用强，起效快；当大于10时，亲脂性过强，出现惊厥作用。2 体代对作用时间的影响 巴比妥类药物的代是通过CYP450酶和水解酶作用下完成的，越容易代，作用时间愈短。 当5-位的取代基为支链或芳环时，易于代，属于短时催眠药；当N原子上存在烷基时，作用时间长。四 巴比妥类药物的合成通法 有机碱催化下，制备取代的丙二酸酯，先引入体积较大取代基，后引入体积小的取代基。再与尿素的氨解。五 代表药物举例苯巴比妥（Phenobarbital） 商品名:鲁米那（Luminal）。化学名：5-乙基-5-苯基-2，4，6-（1H，

18、3H，5H）嘧啶三酮。英文名：5-ethyl-5-phenyl-2,4,6 (1H,3H,5H)pyrimidinetrione. 本品具有催眠、镇静作用，还可以用于治疗癫痫大发作。副作用：长期使用具有成瘾性，过量使用可抑制呼吸中枢引起死亡。第二节 苯二氮卓类催眠镇静药 （Sedative-hypnotics of Benzodiazepines） 20世纪60年代初开发的第二代催眠镇静药，作用强，副作用比巴比妥类药物小，是临床上镇静、催眠和抗焦虑的首选药物。一 1,4-苯二氮卓类药物的发现及发展 1,4-苯二氮卓类药物是从合成的化合物中偶然发现的。20世纪50年代Stembach在合成目标化

19、合物苯并庚氧二嗪时，没能得到目标化合物，得到了喹唑啉氮氧化物，但不具有安定作用。同时还发现了结晶状态的副产物。具有安定作用。经结构确定，是并环7元环产物，即氯氮卓（利眠宁）。推测是由于N氧化物在放置过程中扩环，形成1,4-苯二氮卓化合物。以此为基础开发出新结构类型的催眠镇静药 。 60年代初，利眠宁上市；经研究发现，7元卓环的结构中，眯结构及氮上的氧不是活性必需的，用酰胺片断代替眯结构，去除N上的氧，得到了地西泮。在地西泮的代研究过程中，发现1-N脱甲基，3-位氧化形成的羟基化物（奥沙西泮），同样具有安定作用，毒性低，已成为临床上常用药物。受此启发，由成功开发出替马西泮和劳拉西泮。该类化合物中

20、含有手性中心，光学异构体活性不同，右旋体的活性强于左旋体。二 苯二氮卓类药物的构效关系1）二氮卓环是活性的必需基团，即药效团。2）芳环上的取代基对活性有影响。7-位引入吸电子基，药物活性明显增强。用硝基代替氯（硝西泮），活性增强。3）5-位取代的苯环上的2-位引入体积小的吸电子基，有利于活性提高。如氟西泮和氟地西泮。4）该类药物中1，2-位为酰胺健，4，5-位为亚胺健，稳定性差与酸分解。在1，2位拼合成三唑环，代稳定性增加，提高了与受体的亲和能力，活性显著增强。如艾司唑仑，阿普唑仑和三唑仑。5）4，5-位为亚胺健是药效团的组成部分，饱和后活性降低，为增加稳定性，并入四氢噁唑环，形成生物前体。如

21、奥沙唑仑、氯沙噁唑仑和美沙唑仑。6）用噻吩环代替苯二氮卓的苯环，同样有效。如溴替唑仑和乙替唑仑。乙替唑仑可用于治疗焦虑症。三 苯二氮卓类药物的作用机理 苯二氮卓类药物与巴比妥类药物类似，是GABA受体激动剂。作用于GABA的A型受体的亚基，提高氯离子通道开放频率，增加受体与GABA的亲合力，从而产生镇静、催眠、抗惊厥和中枢肌松的作用。四 苯二氮卓类药物的代 该类药物的代主要在肝脏中进行，发生N-去甲基、1，2位开环、3-位碳和苯环的羟基化，羟基化合物与葡萄糖醛酸结合排出体外。地西泮的代途径如下：五 代表性药物举例1 地西泮（Diazepan） 别名安定 化学名：1-甲基-5-苯基-7-氯-1、

22、3二氢-2H-1，4苯并二氮卓-2-酮。英文名：1-methyl-5-phenyl-7-chloro-1,3-dihydro-（2H）-1,4benzodiazepin-2-one. 白色或类白色结晶粉末，熔点130-134。不溶于水，溶于乙醇。在酸或碱的存在下水解开环。 合成路线：2 奥沙西泮（Oxazepam）别名舒宁，去羟安定。 化学名：5-苯基-3-羟基-7-氯-1，3-二氢-2H-1,4-苯并二氮卓-2-酮。英文名：5-phenyl-3-hydroxy-7-chloro-1,3-dihydro-2H-1,4-benzo diazepine-2-one. 白色或类白色结晶粉末，对光稳定

23、。熔点198-202（分解）。不溶于水，微溶于乙醇和氯仿。 地西泮的代产物之一，毒性低，副作用小。对焦虑、紧、失眠有效。可控制癫痫的大发作和小发作。 合成路线第三节 其他类镇静催眠药一 非苯二氮卓类GABA的A型受体激动剂1 唑吡坦（Zolpidem,Ambien） 第三代镇静催眠药，分子中含有咪唑并吡啶环。选择性地作用于苯并二氮卓受体（BZR1），副作用小。通过调节氯离子通道发挥作用。2 扎来普隆（Zaleplon） 作用机制与吡唑坦相同，分子结构中含有咪唑并嘧啶环。1999年首次上市。除镇静、催眠和抗惊厥活性外，还可用于肌肉、骨骼松弛剂。二 吡咯酮类 佐匹克隆（Zopiclone）.分子中

24、含有吡咯酮和吡嗪环，属于第三代镇静催眠药。三 氨基甲酸酯类 甲丙氨酯（Meprobamate）,眠尔通。 具有中枢抑制作用，用于治疗神经官能症的焦虑、紧和失眠。 属于弱安定药，适用于儿童。第四节 抗癫痫药(Antiserizure） 癫痫是一种由多种原因引起的脑异常放电而导致的神经性疾病。临床的症状分为3种类型：1）全身性发作，2）局部发作和3）非典型发作。一 抗癫痫药的作用机理1 与钠离子通道有关。阻断电压依赖性的钠离子通道，降低和防止过度放电。2 与GABA系统的调节有关。GABA系统失调，GABA含量低。GABA是由GABA转氨酶（GABA-T）催化脱氨失活；阻断酶的活性，可以提高GAB

25、A含量，抑制癫痫的发生。3 与钙离子第二信使有关。GABA作用于GABA的B型受体，与癫痫发作有关。 GABA的B型受体通过G蛋白及第二信使与钙离子通道相连，因此，通过调节钙离子第二信使可控制癫痫的发作。4 提高脑受刺激部位的兴奋阈值，可以治疗癫痫。二 抗癫痫药物1 苯二氮卓类 地西泮、硝西泮和氯硝西泮。2 酰脲类 巴比妥类，乙酰脲类，噁唑烷酮类和丁二酰亚胺类 巴比妥类包括苯巴比妥、甲苯比妥和扑米酮。 乙酰脲类包括苯妥因、乙苯妥因和磷苯妥因 噁唑烷酮类包括二甲双酮和三甲双酮。丁二酰亚胺类包括苯琥胺、甲琥胺和乙琥胺。三 亚氨茋类 卡马西平和奥卡西平四 GABA类似物 从GABA出发，设计合成的G

26、ABA-T酶的抑制剂，包括氨己烯酸，加巴喷丁。外源性的前药卤加比。五 脂肪酸类 丙戊酸（VAP）和丙戊酰胺。第三章： 精神神经病治疗药物 精神失常的临床表现：精神分裂症、焦虑、抑郁和狂躁。 临床药物分为4类： 1）抗精神病药物， 2）抗焦虑药， 3）抗抑郁药 4）抗狂躁药。第一节：抗精神病药物 (Antipsychotic Drugs) 早期使用溴化钾或电休克的疗法治疗精神神经系统疾病。20世纪50年代，氯丙嗪的发现，促进了该类药物的发展。 主要的结构类型包括：吩噻嗪类、硫杂蒽类、丁酰苯类和二苯二氮卓类。一 吩噻嗪类 1 吩噻嗪类药物的发现 在研究抗组胺药物的过程中，合成了异丙嗪，该化合物具有

27、中枢作用。用直链丙基代替异丙基时，抗组胺的活性降低，抗精神病作用增强，在2-位引入氯原子，得到氯丙嗪，外周作用消失，中枢作用增强，成为临床上第一个治疗精神病的吩噻嗪类药物。 临床上用于治疗以兴奋状态为主的精神病，但副作用较大。 副作用主要表现为锥体外系（EPS）副作用，包括：1）急性肌力障碍，局部肌肉群持续性强直性收缩，出现各种怪异动作和姿势。2）振颤麻痹综合症即帕金森症，运动不能或迟缓，局部振颤，面部表情呆板。3）静坐不能，无法控制躯体活动，伴随焦虑不安。4)迟发型运动障碍，不自主、有节律的刻板式运动。2 吩噻嗪类药物的构效关系和作用机制 为了降低副作用，进行结构优化。 改造部位：吩噻嗪环及

28、环上的取代基和N上的侧链。1）环上取代基的改变 环上取代基的性质和位置对活性及强度存在明显的影响。1、3、4-位引入取代基活性降低；2-位引入吸电子基活性增强。用-CF3代替Cl，活性增加4倍，活性强度与吸电子能力成正比，CF3Cl COCH3 H OH；2-位引入乙酰基，活性降低，毒性也降低。 当2位引入含硫的取代基时，镇静作用增强，锥体外系的副作用降低。如硫利达嗪和硫乙拉嗪等。2）10-位氮原子取代基侧链的改变。 侧链上的氮原子是活性必需的。两个N原子的间隔为3个碳时活性最强，增加或减少碳或引入支链活性均降低。 侧链的胺为叔胺或含N的饱和杂环，常用的是哌啶或哌嗪环。含有哌嗪环的药物活性强，

29、锥体外系的副作用降低，如奋乃静比氯丙嗪强10倍以上。 3）吩噻嗪环的电子等排体置换 开发出三环类和硫杂蒽类抗精神病药物。 作用机制： 吩噻嗪的药物作用于多巴胺受体，占据多巴胺的结合部位，阻止多巴胺与受体结合，阻断多巴胺的兴奋作用。 作用的强度受分子结构影响。N原子之间的距离至关重要，3个碳活性最强。吩噻嗪环呈折叠构象。顺式的氯丙嗪有效。P130-131，图7-1和7-2。3 吩噻嗪类药物的代 代在肝脏中进行，CYP450催化，产物复杂，主要是S、芳环氧化，N-氧化脱氨，通过Glu和硫酸化排出体外。4 吩噻嗪类药物的制备通法 邻氯苯甲酸为原料，Ullmann反应偶联，硫代环合，亲和取代引入侧链。

30、5 吩噻嗪类代表药物举例1）盐酸氯丙嗪，又名冬眠灵。 化学名：N,N-二甲基-2-氯-10H-酚噻嗪-10-丙胺盐酸盐；英文名：N,N-dimethyl-2-chloro-10H-phenothazine-10-propanamine hydro- chloride。 乳白色结晶性粉末，有吸湿性，易溶于水、乙醇和氯仿，不溶于乙醚或苯。Mp.=194-198。易被氧化，见光或空气中放置，转变为红色。 临床上用于治疗精神分裂症和躁狂症，也用于镇吐，强化麻醉及催眠。 2）奋乃静 化学名：4-3-（2-氯酚噻嗪-10-基）丙基-1-哌嗪乙醇；英文名：4-3-（2-chloropheno thiazin

31、-10-yl）-propyl-1-piperazine ethanol. 白色或类白色结晶粉末，易溶于氯仿和乙醇，不溶于水，Mp.=94-100。易被氧化，见光或空气中放置，转变为红色。 具有安定作用，抗精神病活性比氯丙嗪强6-8倍，用于治疗精神分裂症、躁狂症、焦虑症和精神失常。同时具有镇吐作用。3）前药癸氟奋乃静 氟奋乃静和癸酸形成的酯，临床上使用为油溶液，注射给药，长效。二 硫杂蒽类1 硫杂蒽类药物简介 该类药物是对酚噻嗪类药物的环部分进行结构改造获得。用电子等排体碳代替10-位N原子，形成的噻吨类化合物，又称硫杂蒽类。 母核的碳用双键形式与侧链相连，顺式（Z）异构体的活性明显高于反式（E

32、）异构体。Z异构体的构象与多巴胺构象重叠，故活性高。该类化合物的构效关系与酚噻嗪类相同，2-位引入吸电子基活性增强。 主要药物包括氯普噻吨、珠氯噻吨、氟哌噻吨和氨砜噻吨。2 代表性药物举例 氯普噻吨的化学结构式 化学名：（Z）N，N-二甲基-3-（2-氯-9H-噻吨-9-基亚基）-1-丙胺。英文名：（Z）3-(2-chloro-9H-thioxathen-9-ylene)-N,N-dimethyl -1-propanamine. 本品为淡黄色粉末，易溶于氯仿和乙醚中，溶于乙醇，不溶于水。Mp=97-98. 室温条件下稳定，在碱性介质中光照，分解。 通过阻断脑神经突触后多巴胺受体呈现镇静作用，还

33、可以减少脑干网状结构的直接刺激，对精神病人能较快地控制兴奋和躁动，临床用于治疗躁狂症，同时具有止吐作用。 制备方法：E构型在硫酸存在下，可发生构型转化。 三 二苯二氮卓类及其衍生物1 二苯二氮卓类药物简介 该类药物也是对吩噻嗪类药物的环系部分改造得到的一类化合物。将6元环扩展到7元的二氮卓环得到氯氮平。1966年上市，广谱的抗精神病药物，具有严重的致粒细胞减少的副作用，受到FDA严格限制。后来发现该药的锥体外系的副作用小，1990年又重新批准使用。 环上的氮用硫、氧置换，同样具有活性。如氯噻平。2 代表药物举例 氯氮平， 又名氯扎平。 化学名：8-氯-11-（4-甲基-1-派嗪基）-5H-二苯

34、并b,e1,4二氮杂卓；英文名：8-chloro-11-(4-methyl-1-piperazinyl)-5H-dibenzob,e1,4-diazepine. 本品作用于脑边缘系的多巴胺受体，调节多巴胺与D1和D2受体的结合功能，并具有拮抗5-HT2的作用。对精神分裂症有较好的疗效，为广谱抗精神病药物。副作用是粒细胞减少，长期使用具有成瘾性。 合成路线：四 丁酰苯类及类似物1 丁酰苯类药物简介 该类药物是在优化镇痛药哌替啶过程中发现的。哌替啶上氮原子的甲基用苯酰乙基代替，镇痛活性降低，呈现氯丙嗪的镇静作用。增加1个碳，镇痛和成瘾性消失，镇静活性增强。因此发现丁酰苯类抗精神病药物。 该类化合物

35、最早用于临床的药物是氟哌啶醇，后来发现在哌啶环的苯环上引入CF3，活性增强；有哌啶和咪唑酮构成的螺环化合物，活性也较强。含有双键的哌啶环与苯并咪唑酮相连，活性最强，安定作用是氯丙嗪的200倍；止吐作用是氯丙嗪的700倍，但具有锥体外系的副作用。用硫进行电子等排置换，得到替米哌隆，安定作用增强，锥体外系副作用降低。 在其结构改造过程中，在丁酰苯部分引入另1个苯基，形成二苯哌啶类药物。是长效的抗精神病药物。包括五氟利多、氟司必林和匹莫齐特。2 代表药物举例 氟哌啶醇（Haloperidol） 结构式： 化学名：1-（4-氟苯基）-4-4-（4-氯苯基）-4-羟基-1-哌啶基-1-丁酮。 英文名:

36、4-(4-chlorophenyl)-4-hydroxy-1-piperidinyl-1-(4-fluorophenyl)-1-butanone. 本品为白色或类白色结晶粉末，溶于氯仿，略溶于乙醇，微溶于乙醚，不溶于水。Mp=147-149。对光敏感。 该化合物1959年上市，通过阻断脑多巴胺受体发挥作用。抑制多巴胺神经元效应，加快脑多巴胺的转化。临床上用于治疗各种急慢性精神分裂症及躁狂症，也具有止吐效果，作用强而持久，但锥体外系副作用较强，而且具有致畸作用。其酯化物可作为前药。 合成路线：五 苯酰胺类1 苯酰胺类药物简介 20世纪70年代发展起来的作用强副作用相对较低的抗精神病药物。在局麻药

37、普鲁卡因结构改造中发现的，甲氧普胺具有强的止吐作用，同时具有轻微的镇痛作用。 机理研究表明：其作用与多巴胺受体有关。因此对苯酰胺类化合物进行进一步改造，发现了舒必利和瑞莫必利（1990年上市）等苯甲酰胺类抗精神病药物。2 代表药物举例 舒必利 (Sulpiride) 化学名：N-（1-乙基-2-吡咯烷基）甲基-2-甲氧基-5-（氨基磺酰基）-苯甲酰胺。英文名：N-(1-Ethyl-2-pyrrolidinyl)methyl-2-Methoxy-5-(amonosulfonyl)benzamide 本品为结晶性粉末，微溶于乙醇、丙酮，不溶于水、乙醚和氯仿。在氢氧化钠溶液中溶解。Mp.=177-1

38、80. 临床上用于治疗精神分裂症和焦虑性神经官能症，也用于止吐和抗抑郁，锥体外系的副作用较小。 作用机制：选择性地作用于DA2，阻断多巴胺与受体的结合。对多巴胺神经元的作用与腺苷酸环化酶途径无关。六 抗精神病药物的作用机理 精神分裂症的发病机理：通常认为与脑神经递质多巴胺有关。当脑多巴胺过量，或多巴胺受体超敏，容易产生精神分裂症。 目前发现多巴胺受体有5个亚型：DA1、DA2、DA3、DA4和DA5，以DA1、DA2为主。DA1分布在突触后，DA2在突触前和突触后均有分布。DA2受体兴奋时，抑制腺苷酸环化酶，降低cAMP的含量。选择性地抑制DA2受体，具有较强的抗精神病作用。 多巴胺在脑分布不

39、均匀，主要分布在纹状体、黑质和苍白球。与其受体作用有几条通路。 中脑-边缘通路及中脑-皮质通路与精神神经疾病有关。该2条通路功能失常，DA受体异常增多，往往出现精神疾病。 结节-漏斗通路，其功能是控制垂体前叶的分泌功能。 黑质-纹状体通路，属于椎外体系，控制运动协调。功能减弱引起帕金森症，功能亢进出现多动症。 如果药物的选择性作用不强，则产生分泌改变和锥体外系副作用。 目前，临床上使用的药物多为DA2拮抗剂。抗精神病药物具有多靶点。其中与5-羟色胺（5-HT2）受体有关。同时抑制多巴胺受体和5-HT2受体的药物是该类药物的研发方向。第二节：非经典抗精神病药物 近年来，神经药理学对锥体外系反应和

40、迟发性运动障碍进行了深入研究。精神分裂症与中枢多巴胺能系统活性过强有关。临床使用的药物多为多巴胺受体拮抗剂。 抗精神病作用与锥体外系副作用的区别在于：对边缘系统及皮质多巴胺能系统抑制时，呈现抗精神病作用；而对黑质-纹状体多巴胺能系统抑制，产生锥体外系的副作用。 苯甲酰胺类如舒必利的锥体外系的副作用小，是因为它能特异性地抑制多巴胺DA2受体，只影响大脑边缘系统的神经细胞，对黑质和纹状体的神经影响较小。 氯氮平可选择性地抑制多巴胺受体，特异性作用于中脑皮层和多巴胺神经元，故较少产生锥体外系的副作用，基本不出现迟发性运动障碍。说明抗精神病活性和锥体外系的副作用可以分开。在该理念的指导下，发展了非经典

41、抗精神病药物。 受氯氮平的启发，开发出奥氮平(1996年上市)和奎硫平（1997年上市）和利培酮（1997年上市）等对DA2和5-HT2均有抑制作用的药物。第三节：抗抑郁药(Antidepressant Drugs) 抑郁症属于情感病态变化的精神病。临床表现为：情绪低下，寡言少语，具有自杀倾向；或狂躁不安，情绪高涨，异常活动增多。可分为3类：继发性（反应性）、源性和双相性。 病因复杂，通常认为与脑的单胺类功能失调有关。脑神经末梢突触前部的囊泡中释放5-羟基色胺（5-HT）和去甲肾上腺素（NA）等神经递质，这些递质被重吸收，突触间隙的含量降低。当5-HT和NA含量低于正常水平时，导致精神失常。N

42、A功能高时，表现为躁狂症，低下时表现为抑郁症。P145 图7-6 作用机制：抗抑郁药和抗狂躁药可通过调节脑NA含量或提高5-HT的含量治疗。 该类药物包括： 单胺氧化酶抑制剂、5-HT重摄取抑制剂、 NA重摄取抑制剂。一 单胺氧化酶抑制剂(Monoamine Oxidase Inhibitors)1 单胺氧化酶抑制剂的发现及进展 单胺氧化酶是代5-HT、NA、DA等酶系。抑制其活性，可以减少5-HT、NA的代失活，使脑受体部位5-HT、NA的含量增加，有利于神经突触前膜的信息传递，达到抗抑郁作用。 该类药物是通过临床副作用发现的。结核病人服用抗结核药物异烟肼后，呈现兴奋状态。研究发现是由于异烟

43、肼能够抑制单胺氧化酶，通过结构改造，开发出苯乙肼和异卡波肼。但毒副作用大，限制了临床应用。 深入研究发现MAO具有2个亚型，MAO-A和MAO-B，其中MAO-A能催化5-HT和NA的代。因此，特异性地抑制MAO-A的活性，能提高选择性，降低副作用。临床应用的药物是吗氯贝胺(1990年上市）托洛沙酮（1984年上市）。2 代表药物举例 吗氯贝胺 （Moclobemide） 化学名：4-氯-N-2-（4-吗啉基）乙基苯甲酰胺； 英文名：N-(Morpholinoethyl)-4-chlorobenz amide. 经异丙醇重结晶得到白色结晶粉末，Mp.=138-139. 1990年首次在瑞典上市

44、，是特异性MAO-A可逆抑制剂，临床上用于治疗抑郁症。本品无镇静作用，不良反应少。二 5-HT重摄取抑制剂 (Serotonin-reuptake inhibitors) 5-HT重摄取抑制剂的作用机制是抑制神经细胞对5-HT的重摄取，提高其在突触间隙的浓度，增加信号传导，改善病人的低落情绪。该类药物的选择性强，副作用低于三环类（NA重摄取抑制剂）的副作用。 第一代的药物包括：氟西汀、去甲氟西汀和氯伏沙明、氟伏沙明及舍曲林。该类药物能明显抑制5-HT重摄取，对多巴胺的摄取、单胺氧化酶活性及NA的重摄取无影响。 第二代药物包括曲米帕明和曲唑酮。该类药物直接作用于脑的5-HT2受体，不影响5-HT

45、和NA的重摄取，没有中枢抑制作用，副作用小。三 NA重摄取抑制剂(Norepinephrine-reuptake Inhibitors) 脑NA功能亢进表现为狂躁，功能低下表现为抑郁。神经突触对NA的重摄取，可降低脑NA含量，NA重摄取抑制剂是治疗抑郁症的重要药物。1 NA重摄取抑制剂简介 该类药物是由抗精神分裂症药物吩噻嗪类发展而来。将吩噻嗪类分子中的硫用生物电子等排体-CH2-CH2-或-CH=CH-代替，得到了二苯并氮杂卓类抗抑郁药。如丙米嗪及活性代物地昔帕明；氯米帕明。该类药物的选择性不高，同时可抑制5-HT的重吸收。 仿照硫杂蒽类药物改造，得到了二苯并环庚二烯类抗抑郁药。包括阿米替林

46、及其代物去甲替林和多赛平。该类药物选择性地抑制NA重摄取。 对氯氮平进行结构改造，用O代替N，得到了二苯并氧硫杂卓类药物，如洛沙平和其代物阿莫沙平。阿莫沙平对源性的抑郁病人也有效。2 代表性药物举例 盐酸阿米替林 化学名：N，N-二甲基-3-（10，11-二氢-5H-二苯并a,d环庚烯-5-亚基）-1-丙胺盐酸盐； 英文名：3-(10,11-dihydro-5H-dibenzoa,dcyclo hepten-5-ylidene)-N,N-dimethyl-1-propanamine hydrochloride. 本品为无色油状液体，盐酸盐为无色晶体，溶于水、甲醇、乙醇和氯仿，不溶于乙醚。Mp=

47、195-199. 本品用于各种抑郁症的治疗，不良反应少，临床常用药。第四节：抗躁狂药和抗焦虑药一 抗躁狂药（Antimanic Drugs） 躁狂症是一种病态的情感活动过于高涨的精神失常，发病机理不明。 临床首选碳酸锂治疗。碳酸锂对正常人的精神活动没影响，对躁狂症有特效。另外治疗精神分裂症的药物氯丙嗪、氟奋乃静和氟哌啶醇也可以治疗躁狂症。二 抗焦虑药(Antianxity Drugs) 焦虑症是一种持续性的情绪紧，惊恐不安，常伴有自主神经功能障碍。 临床上首选苯二氮卓类药物治疗，如地西泮、硝西泮、奥沙西泮、三氮唑等。 1985年上市的丁螺环酮属于新型的抗焦虑药，作用机理是选择性的作用于神经突触

48、地5-HT1a受体，为激动剂，可以提高5-HT系统功能和增加5-HT的含量。 丁螺环酮没有镇静催眠作用，适合于驾驶、高空作业等人员使用。第四章：镇痛药 镇痛药是一类作用于中枢神经系统，选择性地减轻痛感，不影响其他感觉的药物。疼痛是基本感觉，任何疾病或机能失调，特别是机体损伤，都会出现痛感。在临床上用于镇痛的药物主要是阿片样镇痛剂，但具有成瘾性和呼吸抑制等副作用。第一节：吗啡及衍生物一 吗啡的发现 1805年，德国药剂师Sertner从阿片中分离出主要活性成分吗啡。 1923年Gulland and Robinson确定了吗啡的化学结构。 1952年Gazte and Tschudi完成了吗啡的

49、全合成工作。为结构简化、化学修饰和合成镇痛药奠定了基础。 吗啡的化学结构包括5个稠合的环、5个手性中心，5个官能团。其镇痛活性与立体结构密切相关，左旋体对任何疼痛都有效及多种生理活性，右旋体不具有活性。二 吗啡结构改造及构效关系（一）吗啡的基本化学性质1 吗啡具有酸碱两重性。2 吗啡分子结构中，6、7、8-位含有烯丙醇结构，D环为二氢呋喃环，在酸性加热的条件下，脱水发生分子重排，生成阿扑吗啡，兴奋中枢系统，具有催吐作用。3 吗啡分子中的3-位含有酚羟基，易被氧化，转化成伪吗啡（双吗啡）和N-氧化吗啡。伪吗啡毒性大，故吗啡应避光保存。（二）吗啡的结构改造及构效关系 吗啡的分子结构中含有3个极性基

50、团：3-位酚羟基、6-位的羟基和17-位的叔胺片断。结构改造出发点是提高分子的脂溶性。1 3-位酚羟基烷基化，得到可待因（甲基吗啡）、乙基吗啡和苄基吗啡。活性降低。可待因的镇痛活性为吗啡的1/6-1/12，成瘾性小，可作为镇咳药。体外试验的活性仅为吗啡的千分之一，体试验的活性为四分之一，表明可待因经代后，产生生理活性。如果将可待因直接注入中枢神经系统，则没有生理活性。表明3-位的酚羟基是必需的药效团。2 6-位的羟基烷基化后，得到的系列衍生物镇痛活性增强，但毒副作用也增强。异可待因的活性是吗啡的5倍。6-位去羟基吗啡的活性与吗啡近似，说明6-位的羟基不是必需的药效团。3 17位的叔胺是活性必需

51、的，去除甲基，活性降低；季铵化无活性，可能与药物转运有关。N原子上甲基用乙、丙、丁基代替，活性降低。用烯丙基或环丙甲基代替，活性发生逆转，由激动剂转变成拮抗剂。是研究阿片受体的工具药和临床抢救药。在增大体积活性增强，如N-苯乙基吗啡的镇痛作用是吗啡的14倍。 4 7、8-位的双键与活性无关。将7、8-位的双键还原及6-位的羟基氧化成酮，得到氢吗啡酮，活性是吗啡的8倍。在14位引入羟基，得到的羟吗啡酮，镇痛活性明显提高，表明14位的羟基的氢和17位的N形成氢键，减低了N的电荷密度，构象发生了改变，增强了与受体的作用力。 蒂巴因（Thebaine)是天然阿片的组成之一，具有镇痛作用和产生惊厥的副作

52、用。利用蒂巴因的双烯结构，进行D-A反应，得到埃托啡(Etorphine)，镇痛活性是吗啡的2千-1万倍。但治疗指数低，抑制呼吸的副作用不能用拮抗剂逆转，不能用于临床。经加氢后，得到二氢埃托啡，镇痛作用强于埃托啡，副作用小于吗啡，但易形成耐受性、成瘾性强、滥用威胁大。第二节：合成镇痛药 合成镇痛药是由精细化学品出发，经系列化学反应，制备具有阿片样作用的化合物。 其结构类型包括：哌啶类、氨基酮类、吗啡烃类衍生物和苯吗喃类衍生物。一 哌啶类（Piperidine）1 哌替啶类化合物的发现及结构改造 1939年，在对生物碱阿托品的结构改造中，意外得到了具有镇痛作用的哌替啶（杜冷丁），以此为出发，进行

53、结构改造，得到4-苯基哌啶类镇痛药。（1）改变N原子上的烷基，得到系列的哌啶类化合物。包括阿尼利定、苯哌利定和匹米诺定。（2）改变4-位甲酸酯部分，用电子等排体置换，得到同分异构体4-哌啶醇类丙酸酯，同时在哌啶环上引入甲基，分别得到阿法罗定和倍他罗定。动物试验表明，阿法罗定的镇痛活性与吗啡相当，倍他罗定是吗啡的5倍，但由于代物具有神经毒性，没有用于临床。（3）4-苯氨基哌啶类镇痛药，该类药物是通过在哌啶环4-位上插入N原子得到的，首个发现的药物是芬太尼。以此为基础开发出系列的太尼镇痛药，包括阿芬太尼、舒芬太尼、卡芬太尼和瑞芬太尼等。芬太尼是受体激动剂，镇痛活性是吗啡的80倍、哌替啶的500倍。

54、舒芬太尼的安全性高，起效快，临床用于辅助麻醉。瑞芬太尼作用时间短，无积累阿片样作用，停药后迅速复原。用于手术中镇痛。2 代表药物举例（1）盐酸哌替啶（Pethidine Hydrochloride） 化学名：1-甲基-4-苯基-4-哌啶甲酸乙酯盐酸盐； 英文名：4-phenyl-1-methyl-4-piperidine carboxylic acid hydrochloride 白色结晶粉末，易吸潮，遇光颜色加深。易溶于乙醇和水，溶于氯仿，不溶于乙醚。Mp=185-189. 受体激动剂，镇痛作用为吗啡的1/10,维持时间短。用于各种创伤性疼痛及平滑肌痉挛引起的脏疼痛，也可以在麻醉前给药，起镇

55、静作用。不良反应较吗啡轻，但具有成瘾性，不易长期使用。代：酯水解、N去甲基。与葡萄糖醛酸结合排出体外。（2）枸橼酸芬太尼（Fentanyl Cirtrate） 化学名：N-（1-苯乙基-4-哌啶基）-N-苯基丙酰胺枸橼酸盐。 英文名: N-phenyl -N-1-(2-phenyl)-4-piperidinylpropanamide citrate. 白色结晶粉末，易溶于热的异丙醇，溶于水和甲醇，微溶于氯仿和乙醚。Mp=149-151. 受体激动剂，强效镇痛剂（吗啡的80倍），用于各种剧痛(手术前后)和肿瘤后期镇痛。二 氨基酮类1 氨基酮类镇痛药简介 以芴-9-羧酸酯类化合物为先导，进行结构改

56、造，得到含有氨基及羰基的一类镇痛药。如美沙酮、佐吗拉胺及结构类似物右丙氧芬。 分子的柔性大，可视作开链的哌啶类化合物。 2 代表性药物举例盐酸美沙酮 （Methadone Hydrochloride）、 又名芬那酮或阿米酮 化学名：4，4-二苯基-6-二甲氨基-3-庚酮盐酸盐； 英文名：6-dimethylamino-4,4-diphenyl-3-heptanone hydrochloride. 无色或白色结晶粉末，易溶于乙醇和氯仿，溶于水，不溶于乙醚。Mp=230-234. 镇痛作用与吗啡相当，但耐受性和成瘾性小，戒断症状轻，可作为戒毒药。有效剂量与中毒剂量接近，安全性小。三 吗啡烃类及苯并

57、吗喃类1 吗啡烃类及苯并吗喃类药物简介 该类镇痛药是以吗啡为先导，进行结构简化得到的一类药物。吗啡烃是去除二氢呋喃环、羟基及双键的一类化合物，镇痛作用弱。3-位上保留羟基，其左旋体称之为左啡诺，镇痛活性是吗啡的4倍。用环丁甲基代替甲基，9-位引入羟基，得到布托啡诺，是受体的拮抗剂，受体的激动剂，称之为拮抗性镇痛药。布托啡诺对中度和重度疼痛有效，依赖性和成瘾性小。 去除吗啡的C环，形成6，7-苯并吗喃，在C环处保留体积小的烷基，镇痛作用增强。 1959年开发出非那佐辛，受体的激动剂，镇痛作用为吗啡的10倍，改变N原子上的取代基，开发出喷他佐辛和氟痛新。喷他佐辛是受体弱拮抗剂、受体的激动剂，成瘾性小。氟痛新除具有镇痛活性外，还具有安定和肌肉松弛作用。2 代表药物举例喷他佐辛 （Pentazocine）, 又称镇痛新。 白色粉末，易溶于氯仿，溶于乙醇、乙醚和丙酮，微溶于苯及乙酸乙酯。Mp=145-147. 镇痛作用为吗啡的1/6。用于减轻中、重度疼痛，成瘾性小。四 其他 氨基四氢萘衍生物地佐辛，临床用于镇痛药，具有激动-拮抗双重作用，成瘾性小。曲马多为4-苯基哌啶结构类似物，为受体激动剂，同时通过抑制单胺的重摄取，阻断中枢传导，减轻痛感。可替代吗啡、哌替啶，用于缓解中重度急慢性疼痛。长期服用具有成瘾性。35 / 35