冻干药品生产与质量保证培训班疑难问题解答

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1、冻药品消费与质量保证培训班疑难问题解答Q1：一般区人员（1）整个更衣过程合理吗？A：一般情况下，按一般区域（工作服“C（无尘衣），“C（无尘衣）“B侥菌服）的更衣规程更衣。虽然允许一般区域（工作服）宜接更换成“B（无菌服），但必须对更易过程中无菌衣是否被污染了这一问题进展透彻的研讨。如今就您所说的更衣顺序进展讲解。均无问题。但是和最好是在不同房间进展。假如要接触无菌“内衣，要首先洗手再穿。穿无菌服的房间最好和穿“内衣的房间分开。带无菌手套要注意穿衣时不要污染无菌服。此时，假设还是穿“C的鞋要套上鞋套。戴上而罩和防护镜后，更衣用的手套换上无菌手套，最后用酒精消毒。方可进入“B区。“B和最终的更衣

2、室间最好设置锁气闸。第步中皮肤裸露.有问题吗？A：请参照更衣规程.虽然允许穿普“內衣有皮肤裸露，但要注意不要对无苗衣产生不良影响Q2：（1）除菌过滤器是否每年必须进展一次？（挑战性验证A：选定过滤器时，细苞挑战性试验是必须的。假如与该过滤器相关的药液、滤材、批的大小、过滤条件没有改变的话，无须怎期进展挑战性试验。（2）验证周期如何确定？A：此处所谓的验证，理解为一般设备确实认。考虑到设备的损耗和仪器的偏离，一般情况下周期为一年Q3：注射用水、纯化水验证周期如何确定？A：设备的定期验证包括仪表的校正以1年1次的频率进展。新设备的验证分步骤进展考虑。参照讲义p!02）o并请参照的？高度水系统检查指

3、南？。Q4：原料药称量与配制是在一个干净级别下吗？讲义中P56中称量与配制均是在十万级干净区，国内要求是在万级区，请解释。A：一般情况下称量和配制同在“C的环境下进展。“C即(动态)100,000级，(静态)10,000级。讲义p56里注明是动态了，即与中国的要求一样。Q5：那些问题容易影响成品的澄明度(排去外部因素，如瓶子橡胶塞问题，料液？A：虽然对你所说的澄明度不甚理解，但假设是说对药液的透明性的要求的话，我们认为外来影响因素有注射用水和原料药中混入了杂质。Q6：(1) 一条消费线会消费多个品种，淸洁验证如何做？是否每个品种都需要做淸洁验证？还是用同一淸洁剂的一类产品，选择一个溶解度相对较

4、小的做淸洁验证？A：渡边先生的讲义对此进展了说明。多品种的情况下，对污染物特性进展分组，以该组中最难洗净的淸洁剂(例如溶解度最小)为对象进展淸洗验证。(2) 您认为空间的消產采用何种方法比拟好？03能让人完全股心吗？A：一般用乙醇类，过氧乙酸等药品对无菌室的地面，墙壁等消毒。为防I上产生耐性，用2种以上的药品交替使用。也有淸洁剂中细菌繁殖相关的报告，故请过滤除菌后再使用。在日本，有药厂使用6进展杀菌。虽然有与福尔马林同等的杀菌效果，但要注意选择能耐03的高氧化才能的建筑材料。因此，在既有的工厂里使用可能有些困难。(3) 一年两次的培养基灌装试验假如能做得很成功，还有必要做关键设备尤其是火苗设备

5、的再验证吗？A：是维持无菌性的检验。因此，必须定期进展灭菌工程的验证。(4) 日本企业对冻干粉瓶內的异物检査吗？如何检查？A：如讲义中的说明一样，外观检査是主要检查工程。Q7：(1) 日本对注射用水系统出水口、使用点安装过滤器有什么样的规定？允许安装吗？如允许应该如何维护与保养？A：没有明文规立出口处不允许安装过滤器。但是用水点是绝不可以安装过滤器的。装过滤器后，整个环路内无法对细菌数进展监测，过滤器本身就促进了细菌的繁悄。出原先生提到了对冻干制剂进展外观检査的问题。请问假设在某批冻干产品中检出了个别产品(几瓶或几十瓶)外表有黑点，请问对这批产品应如何处理？在什么情况下可以放行？A：瓶的外外表

6、有伤痕或是有异物附着，主要是因为在传送带的导轨或转盘处受压造成的。在日本，即是使称其为外观这种情况也是不允许的。但是,假设对内容物的无菌性或药品本质完全无影响，也可能得到有关管理部门的答应放行。(1) Q8冻干机的验证是每年一次吗？验证周期是如何确定的？A：请参照Q2的问题(2)。(2) 除菌过滤器是每年必须进展一次挑战性试验吗？A：请参照Q2的问题(1)。(3) 设备和清洁验证的验证周期如何确定？注：国內仅要求定期验证，未规定如何确立验证周期。A：开始要进展预验证。虽时间推移产生了些什么变化呢？请考虑一下。一般，仪表的验证是必要的。弱国是，需要对淸洁参数如流量、温度、药液浓度、淸洁时间等是否

7、有变化进展再验证。假设的结果没问题，英的结果当然也应该会发挥出其期待效应。因此，无须再进展，但是日本也有每年都进展的例子。首先，以一年为周期进展验证，假设无变化，也可考虑逐渐延长验i正周期。(4) 田原先生提到负压压塞，整批中可能出现个別密封不好，进入有菌空气，本人不赞成负压压塞，因为正压压塞虽然有可能跳塞，但污染风险小。不知本人观点正确与否？A：在讲座中，我们介绍了在日本也有微压差进展压塞的。但是，前提是密封性不好影响无菌性的可能性极小的情况下才成立。根本上，没有反对正压圧塞的。Q9：(1) 进入B级区铝塑盖所采用的灭菌方式是什么？A：用自动火菌器进展火菌。当然，必须选定能承受自动火菌器火菌

8、条件的材质。(2) 采用屏障设施的箔袋机，在对屏障设施火苗时会对接触药品的管道有影响吗？A：假如是问层流罩灭菌时对英中的配管的焊接是否有影响，答案是否认的，即没有影响。(3) P59冷冻枯燥机的投料、自动入库装置，从B级区域进入A级区会不会对药品产生污染？A：通过“B的区域时，必须进展无菌密封，或维持“A的状态p59的图片里，层流推车内，一直是维持“A的状态的状态的。(4) 车是怎样到达层流状态的，上层会不会对下一层造成污染？A：请将苴考虑为层流罩。无菌药品重叠放宜保存时，下层层流确实有紊乱的可能，但是不会从外部的“B环境卷入空气，故可以为内部能保持无菌环境。Q10：(1) 新产品投产前应进展

9、至少连续三批的工艺验证，同时，新产品在注册申报试制时也应连续试制三批样品，那么，可以在注册申报试制三批的同时进展该产品的工艺投产前的验证吗？A：因为不太理解中国的新药注册申报制度，所以对你的问题不太明白。但是，时的3批产品的试制是被要求的，而且这3批产品是作为医药制品岀厂的，故日本的制药企业认为是没有太大问题的。(2) 试验无菌培养基获得方式有哪些？可以采取过滤法获得吗？A：要模拟所有的无菌操作。因此，应将培养基放入配制设备，严格按消费工艺无菌过滤，分装。(3) 试验数量为6622支，将分装培养基全部进展无苗检查培养肯定不现实，假设采用取样检测，一般取料比例怎样确定？不进展100%培养观察，那

10、么真实的污染支数怎样知道？A：的无菌操作法指南里规雄要进展500010000瓶的试验。对中分装的西林瓶进展100%的培养，一瓶一瓶的检查确认是否为阴性。这里没有取样这个概念。Q11：配制罐内药液不耀装时必须进展药液循环吗？为什么？A：分装液中假设不含容易沉降的成分，没有循环的必要。但是，配制后长时间放置且不火菌会造成细菌的繁殖，而且致热源的负荷增大。维持无菌和脱热原是比拟重要的问题。Q12：请问：(1) 讲义上冻干机的火苗中有一条，冷冻枯燥室在各批次间应进展火苞。我公司用的是东富龙公司的冻干机，假如一批消费后就进展在位火苗，根本无法翻开根本上按照我们如今的情形要十个小时后才能翻开。我们如今采用

11、的方法是连续批号消费时出箱后就用75%无菌过滤酒精擦拭，停产三天。连续消费十批以上进展一次在位灭菌，这样可以吗？A：在日本，每批产品消费后，都要进展和。至于您的问题，可不可以连续消费十批以上进展一次在位火菌,我们在日本的客户有每4批进展一次的。这个时候，是要进展对连续消费4批期间都能维持无菌性这一问题进展了检验的。贵公司的场合，应该进展对以下2点进展验证：a.各批间的洗净残留在规泄值以下。(涓洁验证)(灭菌验证)后，这10批产品连续消费期间，可以维持无菌状态。2)能不能让东富龙厂家的若家主要讲一讲造成微溶、共溶的原因，同样的冻干指令为什么出来的结果不同？A：请咨询东富龙厂家的专家(3) 对滤芯

12、起泡点消费前后的检查，好象很难理解做消费后火苗前的检查可以吗？A：滤芯起泡点等完好性试验，应该在过滤前后(特別是过滤前，过滤器火菌后进展。至于，无法进展的过滤器，火菌后必须在保证过滤器的出口端无菌性的情况下进展安装，而且无菌去除完好性试验时的潮湿用水。(4) 关于干净区压差，我们如今的控制标准是干净与非干净10以上，相邻房间5以上，可以吗？A：的无菌操作法指南规左不同干净度的齐房间之间应保持1015以上的压差。相邻房间间保持5的压差，虽然可以设计，但是很难进展稳泄的测定，所以验证时请进展气流确认。Q13：请问：(3)火菌工艺的验证一泄要对每一种产品、每一种包装规格的每一种装载方式都进展验证吗？

13、就选择一种最差的灭菌条件做验证可以吗？P14第2张)A：首先，请进展火菌器确实认。此后，请对每一种产品进展热浸透试验。(3)髙效过滤器的检漏试验一般怎样做？A：以扫描法进展。详细请参照14644。Q14：请问：无菌分装做记录时，笔怎样消毒？A：因为记录用笔不接触制品，但要带入分装室，故和房间一样进展福尔马林熏蒸，或是通过紫外线的传递箱，喷淋酒精等方法带入。Q15：请问：目前怨企业使用的冷冻枯燥机有相当一部分没有在线火菌功能，而且各企业对冷冻枯燥机的饿火菌方法也各有不同，请问您认为什么样的灭菌方法更有效、更平安呢？(除在线灭菌外)A：蒸气灭菌最为有效，这肯定是没错的。此外，也有采用乙醇喷雾等方法

14、的制药企业，但重要的是是否能维持无菌。所以，请进展，对妥当性进展检验。(1) 过滤系统的安装：在您今天提到的过滤系统安装问题中，假如将除菌过滤装在无菌区内而且在灌装间内，您认为合理吗？假如您来设计安装方案，会如何考虑？A：过滤器不带功能时，必须将英设置在无菌室(“B)，并在层流下进展无菌连接。可进展过滤器可设置在“C的环境里。我们可考虑各种情况。对药品特性，设备布局等进展综合考虑，进展最好的设计。(2) 除菌滤器的完好性试验是在消费前后均进展，消费之前是指在火菌前还是在火菌后使用前，假如是后者，怎样防止污染？A：请参照Q12的问题(3)。Q16：请问：(1) 过滤系统验证是否每个品种都要做？A

15、：请对每种药液进展相关细菌挑战性试验。使用同一设备时，、是共痛的。(2) 从配置到分装完毕时间规定是怎样确定的？怎样验证？a：过滤过程中，请确认不存在药液质it劣化，除菌对象菌无渗漏等问题。在日本，当天配制当天分装。(3) 器具火菌后到使用时间间隔确实认是怎样验证的？A：请对灭菌后器具的无菌性进展确认。(4) 日本火菌设备热分布及热穿透验证是否是每年进展一次？A：一般每年都进展。(4) 轧盖的松紧度及气密性是怎样检查的？A：用检漏器进展检查。轧盖状态一般是对外观形状，气密性进展橡胶塞与西林瓶的渗漏试验。Q17：万级无苗区使用钢笔做记录可以吗？A：用铅笔是最不恰当的，因为铅笔芯的缺片等有可能成为

16、异物的。钢笔没问题，但是有漏墨水风险，故还是圆珠笔最好。Q18：(1) 管制瓶(冻干)制剂，如何检漏？A：请参照Q16的问题。(2) 无菌区用的记录和设备光滑油如何进入？A：通常无菌维持，运行过程中，光滑油等是不允许进入的。进展搬入作业时，在非无菌的设备维护期间进展。记录用纸必须使用无菌室专用的。(3) 无菌消费系统可以通过3000瓶模拟灌装实验说明系统的保证度，请问有什么相似的方法，证明无菌检验系统的保证度呢？A：无菌操作法中，仅有这一无菌保证手段。Q19：无菌分装室内机用光滑油如何除苗？A：请参照Q18的问题(2)。Q20：(1) 轧盖间与分装关键区域是否采用一真净化系统？假如是的话，怎样

17、防止轧盖出现粉尘污染？(是否采用仓外气方式)A：通过气流确保防止轧盖出现粉尘。轧盖机周围设部分排气系统。(2) 干净区内淸洗区域与分装区域是否可公用一套净化系统？A：可以兼用，但是要将洗净室设为全外气方式。将洗净室立位为最可能产生穿插污染的房间。Q21：除菌过滤的药液敖在贮液瓶中有层流罩保护，是否还需要贮液瓶的敞口部分呼吸器？需要整个贮液瓶完全封闭？A：一般情况下，即使储罐是设垃在层流下，也要设置0.2“m的通气过滤器。尽量减少污染的可能。Q22：在日本，冻干药品配制时是否允许使用针剂碳？有个专家说不允许)A：在日本也没有配制时使用活性炭的例子。Q23：灌装机采用何种方式(干热或湿热火菌)？是

18、否会对干净室的温湿度造成影响？A：采用湿热火菌。通常，在夜间自动进展。因为，在密闭情况下进展，故对湿度没有影响，但有室温上升的情况。不过，最后消费时，又会恢复到所定温湿度。Q24：设备及清洁验证周期是如何确定的？A：请参照Q2的问题2。Q25：不同品种药品的称量和配制能同时进展吗？A：不可以在同一房间同时进展。假如对房间进展划分，不存在穿插污染的可能的话，可以的。Q26：(1) 在中国中，不允许物料、器具被火菌之后经较低级别的通道再传向高干净级别，而田原先生所展示的流程经过了ABA级，这允许吗？能否防止？A：通过B时，制品完全封闭或是在A的环境里。请使用推车。(2) 在田原先生所展示的更衣流程

19、中，请问巳洗净和/或火菌的干净衣如何传递至更衣地点？洗衣房应设置在何处，干净级别上有何要求？A：我们公司通常，润洗用水选择水以上,衣服枯燥后装袋的地方设置涓洁罩。自动火菌柜火菌后，从“B的房间拿到更衣室。(3) T净车间的程量台如何设计能有效防震？我们用不锈钢制作的程量台均不能有效防丧。A：一般使用无震动的大理石台。在干净室用采用不锈钢台和防震垫。(4) A级风速要求0.4520%是指操作平而(600-800髙度)的风連吗？A：各法规中没有明确的规泄。文献中一般有如下记载：筐内15内侧，间隔吐出面30以下的地方。(5) 除菌过滤系统的验证时，国内通常要求做微生物挑战性试验，中对此有何要求？A：

20、全都需要做挑战性试验。(6) 使用传送带穿越无苗区与非无苗区AC)时如何严格无菌？A：请防止传送带在不同干净度间的连接。Q27：菌种的保藏必须在下净区吗？A：我们必须理解生物负荷。为了理解消费环境的特征，也有对菌进展分类评泄的。Q28：分装区不能设排水，那么清洁时用水如何处理？A：密封的管道的情况下，通过“B的墙壁，在“C以下的房间排水。通常，真空淸洁器进展淸扫时不排水，直接将水擦拭掉。Q29：(1) 分装机、时，废水、蒸汽排放如何处理？因为A区不设地漏。A：请参照Q28o(2) 分装室内A级区与人员位置的B级区，用软隔断还是硬隔断？如何处理压差？A：如讲义所提到的，用硬塑料作为墙壁进展隔断。无压差。(3) 无菌分装区内操作人员定期进展手消毒，消毒液是否就放置在现场？A：一般酒精喷雾剂放宜在机器设备的旁边。带入无菌室时须进展无菌过滤。(4) 是否允许全真空压差？A：是负压的意思吗？依日挥的经历，即使是负压也能维持“C淸洁度。“B维持正压。(沈阳药科大学日挥研究室)