某三甲医院住院患者万古霉

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1、某三甲医院住院患者万古霉素血药浓度监测结果与疗效关系分析孔艳芳1*，张建华2#，黄圣明3（1，深圳健安医药有限公司，广东 深圳 518000；2，河南省漯河市中心医院药学部，河南 漯河 462000；3，河南省漯河市中心医院神经内科，河南 漯河 462000）【摘 要】 目的 评价万古霉素血药浓度监测的临床应用情况，以指导临床合理用药。方法 对某三甲医院2010年9 月2012年9月住院患者使用万古霉素的118例次血药浓度监测结果进行回顾性分析。结果 该院住院患者使用万古霉素的总有效率为7021%。万 古 霉 素 血 药 浓 度 所 测 得谷浓度在治疗窗范围内的仅占30.6%；谷浓度低于10m

2、g L-1者占69.4%；谷值10 mg L-1者肾毒性发生率为8.5%。 结论 该院住院患者万古霉素应用量和血药浓度均偏低， 需重视其血药浓度监测并结合临床实际，实现个体化给药。关键词 万古霉素; 血药浓度监测；个体化给药A hospital hospitalized patients with vancomycin therapeutic drug monitoring results and effect relationship analysisKong Yanfang1*， Zhang Jianhua2#， Huang Shengming3 (1, Jian An Pharmaceu

3、tical Co., Ltd., Shenzhen, Shenzhen, Guangdong 518000; 2 Luohe Central Hospital, Department of Pharmacy, Henan Luohe 462000; 2, the Luohe city center hospital nerveInternal Medicine, Henan Luohe 462000)Abstract Objective Evaluation of vancomycin serum concentration monitoring in clinical application

4、 to guide rational drug useMethods The results of blood concentration monitoring of 118 patients with vancomycin use from Sep2010 Sept2012 were analyzed retrospectivelyResults The total response rate of vancomycin was 70.21%The plasma concentration of vancomycin trough concentrations within the ther

5、apeutic window of only 30.6%; trough concentrations lower than 10 mg L-1 by 69.4%; The valley 10 mg L-1 in renal toxicity was 8.5%. Conclusion The consumption and blood concentrations of vancomycin are close to low level in our hospital. It should be paid attention to the blood concentration monitor

6、ing of vancomycin to achieve an ideal individual administration according to clinical practice.Key words vancomycin; blood concentration monitoring; Individual administration万古霉素系I代糖肽类抗生素，对各种革兰氏阳性菌如葡萄球菌属包括MRSA、MRSE、各种链球菌及肠球菌有强大抗菌作用，但万古霉素的治疗指数窄，个体差异大，影响因素多，具有明显的耳、肾毒性，应用时应进行治疗药物监测 1。现就某三甲医院万古霉素血药浓度监测结

7、果进行回顾性分析，以便更好的为临床合理用药提供科学依据。1 资料与方法1.1 资料来源 选择该院 2010 年9月2012年9月应用万古霉素的47例住院患者，对其用药、疗效、血药浓度监测等情况进行统计、分析。1.2 高效液相色谱法 ( HPLC ) 测定万古霉素血药浓度21.2.1 仪器 大连伊利特P1201系列高效液相色谱仪，包括P1202 型高压恒流泵， UV1201 型紫外检测器，EC2006 色谱数据处理工作站，ZWII 型色谱柱温箱。1.2.2 测试药 万古霉素标准品（中国药品生物制品检定所）；甲硝唑对照品（中国药品生物制品检定所）; 乙腈、二氯甲烷为 HPLC 级色谱纯；磷酸二氢钾

8、为分析纯；水为本院自制重蒸馏水。健康人空白血清由本院检验科提供。1. 3 疗效评价 根据卫生部 1993 年颁布的抗菌药物临床研究指导原则，临床疗效可分为: 痊愈: 症状、体征、实验室检查、病原学检查均恢复正常; 显效: 病情明显好转，但上述 4 项有 1 项未完全恢复正常; 进步: 用药后病情有所好转，但不够明显;无效: 用药 72 h 后病情无进步或加重。1. 4 不良反应 分析治疗前后血常规、肾功能等相关检验结果，判定与万古霉素相关的不良反应。2 结果2. 1 病历基本情况 共查阅住院患者病例47份，其中男性29例，女性18例; 年龄16岁 89岁，平均年龄( 7006 1452)岁，其

9、中大于 60 岁的患者35人，占 7445%。共监测万古霉素血药浓度118次，每位病例的平均测定次数为2.51次。2. 2 疾病情况 结果见表 1。2. 3 病原学检查 47例患者中，除 11例无病原学支持的经验性治疗之外，其余36例均做了病原学检查，占76.6%。送检标本包括血、痰液、尿液、导管头等。检查结果见表 2。检查结果显示，病原学培养结果呈阳性32例，共培养出46株病原菌株，其中有9例培养出2种及以上的病原菌。病原学检查结果见表2。表 1 患者疾病情况 Table 1 in patients with diseases疾病 例 疾病 例 疾病 例肺炎 11 脓毒血症 2 消化道大出血

10、 1烧伤 5 肠瘘 1 化脓性关节炎 2化脓性脑炎 4 红皮病 1 脑出血 1败血症 4 全髋关节置换 1 重症肝炎 1颅内感染 3 下腹蜂窝炎 1 皮肤淋巴瘤 1 先天性心脏病 3 白血病 1 心内膜炎 1脑脓肿 2 骨髓炎 1 表 2 病原学检查结果Table 2 pathogen test results菌种 株(个) 菌种 株( 个) MRSA 16 尿肠球菌 3 MRSE 9 铜绿假单胞菌 2 肺炎链球菌 6 嗜麦芽窄食单胞菌 1 鲍曼不动杆菌 7 粪肠球菌 224 血药浓度监测 47例患者在万古霉素应用3d，血药浓度达到稳态以后，共进行118次血药浓度测定。其中1例为随机监测，不计

11、入峰浓度和谷浓度监测结果。其余117例均为给药前30min或静脉滴注结束后3060min进行血样采集，治疗峰浓度有效参考范围在2540 mg L-1 3，谷浓度1020 mg L-1 4。血药浓度监测结果见表3。表 3 血药浓度监测结果Table 3 plasma concentration monitoring results峰浓度/mgL-1 例/次 比例 谷浓度/mg L-1 例/次 比例25 40 15 27.3 1015 8 12.940 50 4 7.3 1520 6 9.7 50 4 7.3 20 5 8.1 25 32 58.1 10 43 69.4 合计 55 622.5合并

12、用药 47例患者中，单独使用万古霉素7例(14.9%)，联用一种抗菌药物34例(72.3%)；联用两种抗菌药物4例( 8.5%)；用三种抗菌药物2例(4.3 %)。用药方式为静脉滴注给药。在所有与万古霉素联用的抗生素中，要有内酰胺类+酶抑制剂(头孢哌酮钠/舒巴坦、哌拉西林/他唑巴坦)、碳青霉烯类(亚胺培南/西司他丁、美罗培南)、氟喹诺酮类(莫西沙星、左氧氟沙星)、氨基糖苷类(阿米卡星)、硝基咪唑类(甲硝唑)、抗真菌药(伊曲康唑、氟康唑、卡泊芬净)。2. 6 疗效 万古霉素血药浓度标本来源于重症医学科、呼吸内科、神经内科等，根据病例记录统计，痊愈8例，显效16例，进步9例，无效14例，总有效率为

13、70.21%。2. 7 不良反应 从应用万古霉素治疗前、后检验指标的变化进行判定。其中出现肾功能减退、血肌酐、尿素氮明显升高者4例，占8.5%，2例出现白细胞、中性粒细胞减少，占4.3%。停药后均恢复正常。3 讨论近年来在医院感染中，革兰阳性菌的比例呈上升趋势，特别是耐甲氧西林葡萄球菌(MRS)的感染更加引人瞩目，其治疗也颇为棘手。而万古霉素至今依然是治疗MRS的首选药物。且与其他抗生素之间不存在交叉耐药性，其药理作用与血药浓度之间有一定的相关性。过去认为万古霉素的有效血药浓度的治疗范围峰浓度为2540 mg L-1，谷浓度510 mg L-1 5。但是随着万古霉素临床应用日益广泛，万古霉素的

14、折点改变以及当前细菌敏感检测状况，其应用剂量也在逐渐加大。研究发现当万古霉素血药浓度过低（10 mg L-1）与出现万古霉素中介（VISA）和异质性万古霉素中介金葡菌（hVISA）有直接关系，因此认为万古霉素谷浓度应保持在10 mg L-1 以上4。我院运用HPLC法对47例使用万古霉素的患者进行血药浓度监测，从监测结果看，谷浓度在有效范围内的14例，仅占22.6%，患者的万古霉素血药浓度与参考范围相比普遍偏低（见表3），约50者血药浓度未达到有效治疗浓度（峰浓度值25 mg L-1者占58.1，谷浓度值10 mg L-1者占69.4）。2011年万古霉素临床应用中国专家共识4指出，对复杂性感

15、染，包括由 MRS引起心内膜炎、骨髓炎、脑膜炎、医院获得性肺炎等，万古霉素血药谷浓度达到1520 mg L-1，才能保证达到治疗目标和提高临床有效率。如果按照2011年的专家共识，本次调查的病例给药剂量更是难以达到有效治疗范围。说明医师过高估计了万古霉素的毒副作用，大部分医师甚至不敢使用正常的给药剂量，导致万古霉素治疗总有效率（70.21）不高。提示临床医师应根据患者情况与血药浓度调整给药剂量和用药间隔，适当增加万古霉素给药剂量，以保证取得较好的临床疗效和减少毒副作用。万古霉素所导致的肾功能损害发生率约为1%5%。万古霉素上市之初，由于药物纯度低，使用方法不当，发生肾功能损害患者血药谷浓度多超

16、过30 mgL-1。同时，如果合并使用其他具有肾毒性药物，如氨基糖苷类抗菌药物，患者肾毒性会明显增加。近期研究发现，常规用药剂量(1520 mgkg-1)导致肾功能损害少见，临床每日用量超过4 g会导致肾功能损害增加4。本次调查显示，有4例（8.5%）患者出现肾功能异常，2例出现白细胞、中性粒细胞减少（4.3%），且均是出现在联合其他抗菌药物的时候，在停药及对症处理以后肾功能及血常规均恢复正常，表明在应用万古霉素时仍应该注意监测可能导致的不良反应，特别是肾毒性。由于万古霉素临床应用主要针MRSA、肠球菌等多重耐药菌，属于三线用药，因此，在选用万古霉素治疗之前进行病原学检查非常必要，可避免因用药

17、错误造成的药源性疾病及万古霉素不合理应用导致的耐药菌株发展。对从表1、2可见由于所调查患者多数为重症患者，存在多重病原菌感染、多种慢性基础疾病、免疫功能低下，说明医师对万古霉素选用的适应症是有针对性的6。万古霉素的消除半衰期为4-6 h，静脉给药时几乎完全经肾排泄，当药物经肾小球滤过由尿排出时其血浆半衰期与患者的肾功能成正比，对于严重肾功能不全者可延长至7.5日7，极易产生蓄积中毒，临床医师和临床药师要特别关注肾功能不全的患者。从本次调查的基本情况看，年龄16岁 89岁，平均年龄( 7006 1452)岁，其中大于 60 岁的患者35人，占 7445%，联合用药尤其应该注意监测肾功能。特别是合

18、用氨基糖苷类、喹诺酮类、氟康唑、髓袢利尿剂等药物的时候，由于这些药物主要经肾脏排泄，会增加肾脏的负担。而且一旦肾功能出现异常，所出现的药物相关毒性反应就不仅仅体现在万古霉素上，而可能是多药联合作用的结果8。另外，从对患者的血液浓度监测次数看，每位病例的平均测定次数为251次，说明医师对万古霉素血药浓度监测的意义认识不足，临床药师对万古霉素的血药浓度监测的意义宣传力度不够，这就需要临床药师与临床医师的密切配合，根据临床症状和血药浓度监测结果调整给药方案，实现个体化给药，减少细菌耐药和毒副作用的发生，进一步提高药学服务质量，使血药浓度监测更好的为临床服务。参考文献1 孙淑娟，袭 燕. 抗菌药物治疗

19、学M.第1版.北京：人民卫生出版社，2008：3739.2 黄义泽，毛名扬，袁孔现.万占霉素血药浓度监测的临床应用J，中国感染与化疗杂志，2011，11(4):2952983 Rybak M，Lomaestro B. Therapeutic monitoring of vancomycin in adult patients; a consensus review of the American Society of Health-System Pharmacists，the Infectious Diseases Society of America, and the Society of

20、In factious Diseases PharmacistsJ.Am J Health Syst Pharm,2009,66(1):82-984 陈佰义，管向东，何礼贤，等. 万古霉素临床应用中国专家共识(2011版)J.中国新药与临床杂志，2011,30(8 ) :561-573.5 汪复，张婴元. 实用抗感染治疗学M. 第1版. 北京：人民卫生出版社，2005:77.6 陆 华，何成章，杨 莹. 我院41例万古霉素血药浓度检测与临床用药分析J.中国药房，2010，（21）26:24302431.7 陈新谦，金有豫，汤 光. 新编药物学M.第16版. 北京: 人民卫生出版社，2007: 93.8 朱 曼，郭代红，刘皈阳，等. 万古霉素血药浓度监测与临床用药行为分析J.中国药房，2010，（21）21:12821285.附：* 作者简介：孔艳芳 主管药师 本科 研究方向：电话：13728897077E-mail：kay24680# 通讯作者：张建华 主任药师 本科 研究方向：药事管理与临床药学电话：13569688256 E-mail：zhangjh_5217