药物化学作业-喹诺酮类药物的结构修饰

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1、喹诺酮类药物的结构修饰及“非经典”生物活性研究 摘要：喹诺酮类药物经过近50年的发展，已成为一大类广泛用于临床的广谱、高效、低毒性的抗感染化疗药物。作为一类全合成药物，喹诺酮类结构中可供修饰的位点较多，其化学性质稳定，易于合成。结构修饰不仅是寻找抗菌活性更强的新喹诺酮的重要途径，也成为拓展其“非经典”生物活性的有效手段之一。10余年来，人们有针对性地设计合成了多个系列的喹诺酮类衍生物，评价了它们的“非经典”生物活性，并对其作用机制进行了初步探索，发现了一些苗头化合物。值得一提的是，喹诺酮类抗肿瘤候选药物SNS-595和HIV-1整合酶抑制剂埃替拉韦(elvitegravir,JTK-303,C

2、S9137)目前均已进入临床试验阶段。本文系统综述了近年来喹诺酮类的结构修饰及其抗肿瘤、抗病毒、抗缺血活性方面的研究进展。关键词：哇诺酮类药物，结钩修饰，抗肿瘤，抗病毒，抗缺血1抗肿瘤活性细菌拓扑异构酶是喹诺酮类抗菌药物的主要作用靶点，该酶是细菌DNA复制、转录和修复所必需的酶。另一方面，哺乳动物拓扑异构酶则是DNA活性抗肿瘤药物的作用靶点之一。鉴于细菌拓扑异构酶的DNA合成机制与哺乳动物拓扑异构酶具有一定的相似性，故通过结构修饰应该能够筛选出具有潜在抗肿瘤活性的喹诺酮类候选药物【1】。基于黄酮乙酸(flavoneaceticacid,FAA)对肿瘤具有独特的作用机制，人们设计合成了多个系列2

3、-苯基-4-喹诺酮类化合物，并评价了其抗肿瘤活性。体外研究结果表明【2】，代表物la和1b对所试验的大多数人体肿瘤细胞系(表皮性脑膜瘤、骨肉瘤、卵巢瘤、黑色素瘤、成神经胶质细胞瘤、肺和乳腺肿瘤)具有很好的活性。化合物2对Raji细胞中由肿瘤促进剂12-O-十四酰佛波醇-13-乙酸酯(PTA)诱导产生的EB病毒早期抗原(EBV-EA)的抑制率分别为92% ,69%和29 %。化合物3对RXF-393肾肿瘤及SKMeI-5黑色素瘤细胞系具有明显的细胞毒活性(log GI50 -8.00)，对微管蛋白聚合作用的半数抑制浓度(IC50)值为0.46mol/L。 Clement等【3】研究发现，喹琳并苯

4、并噁嗪类化合物4(A-83669)的原缬氨酸前药(5,A-84441)对小鼠及人体肿瘤的活性与其母体化合物4相当, IC50值分别为0.030.49和0.020.25mg/L。进一步研究发现，化合物4中的3-氨基吡咯烷基的立体结构对拓扑异构酶的抑制活性具有一定的影响，如S-异构体的活性优于对应的R-异构体。Tomita等【4】设计合成了一系列7-取代-1,4-二氢-4-氧代-1-(2-噻唑基)-1，8-萘啶-3-羧酸类化合物，抗肿瘤活性研究结果表明，其中化合物6a6c(6c为S,S-异构体)的体内外抗肿瘤活性与某些抗癌药物(如依托泊苷和多柔比星)相当，三者对小鼠P388白血病细胞系的IC50值

5、分别为0.021,0.026和0.023mg/L。Tsuzuki等进一步合成了一系列6-去氟-1，8-萘啶酮类化合物，活性比较结果表明，6-去氟-1,8-萘啶酮类化合物的细胞毒活性是相应的6-氟类似物的2倍，其中代表物SNS-595(S,S-异构体)对人体肿瘤细胞系的细胞毒活性(IC50值为7.5g/L，是其R,R-异构体的2.8倍，该化合物目前已进人期临床试验阶段。2抗病毒活性2.1抗单纯疱疹单纯疱疹型病毒(HSV-1)是引起口腔和面部损伤的主要病原体。随着抗病毒药物的广泛使用，病毒的耐药性逐年增加，如HSV-1(免疫低下患者)可能对临床常用的口服或局部用抗病毒药阿昔洛韦(acyclovir

6、, ACV)产生耐药性，故尽快研发可有效对付耐药病毒的新型抗病毒药物势在必行。Lucero等【5】基于ACV的结构，向喹诺酮N1-位引人2-羟乙氧甲基，合成了一系列N-(2-羟乙氧甲基)-4（1H）喹诺酮-3-羧酸酯，并评价和比较了其抗HSV-1活性及细胞毒性。结果表明，这些ACV类似物对HSV-1普遍具有明确的抑制作用和极低的细胞毒性，其中羧酸酸的活性优于相应的羧酸酷。此外，6-位和(或)7-位取代基对HSV-1抑制活性的贡献似乎大于3-位取代基。化合物9d和9c对HSV-1的EC50值分别为0.7和0.8mol/L，而ACV为1.09mol/L，优于对照药ACV，且均未显示细胞毒性，二者的

7、选择性指数(SI分别为1714和1562)也明显大于ACV(SI为880)。这类化合物的抗HSV-1作用机制目前正在深人研究中。2.2抗HIV-1活性早在1996年，Cecchetti等通过对包括氟喹诺酮和非氟喹诺酮类在内的各种喹诺酮类化合物进行随机筛选，发现6-氨基-1-叔丁基-7-4-(2-吡啶基)-1-哌嗪基-4-氧代-1,4-二氢-3-喹啉羧酸具有良好的抗HIV-1活性。为了进一步明确其抗病毒活性的结构特征，人们对该化合物进行了多种结构修饰，设计合成了各种系列的6-氨基喹诺酮衍生物，并对其抗病毒活性进行了初步评价。微生物学研究结果显示，这类化合物对HIV具有完全不同于已知抗HIV药物的

8、作用机制，其中活性最强的化合物WMS对C8166人体成淋巴细胞中的HIV-1复制具有抑制作用。构效关系初步研究结果表明，6-氨基喹诺酮抗病毒活性的决定因素包括3-位羧基、6-位连接极性小基团、7-位连接大取代基以及N-连接小取代基。Cecchetti等6以WMS为先导物，进一步合成了6-氨基、6-氢，6-甲氧基、6-羟基和6-三氟甲基等5个系列的1-甲基喹诺酮类衍生物。体外活性评价结果显示，若干代表物表现出很强的抗HIV-1活性。其中，6-三氟甲基系列化合物虽抗HIV活性良好，但有明显的细胞毒性而没有研究价值外，其余4个系列中的代表化合物既具有良好的抗HIV活性同时也表现出较低的细胞毒性。对6

9、-氢系列中的代表物11a(HM12)和11b(HM13)的进一步评价结果显示，二者不但对急、慢性HIV-1感染细胞活性明显，而且对小鼠潜伏期HIV-1感染也表现出良好的体内活性。3 抗缺血活性在缺氧条件下，缺血性细胞损伤常导致终生残疾甚至死亡，及时服用溶栓药使缺血器官重新恢复血流是目前临床上治疗这类疾病的唯一疗法。然而，该方案存在种种局限，如限于在缺血发作后3h内实施，且不适于所有患者(因缺血发作时患者可能发生颅内出血症状)。此外，在再灌注期间，处于氧化应激环境中的细胞常常遭到损害，并导致缺血组织的进一步损害。因此，寻找具有不同作用模式的新型抗缺血药物就成为近年来该领域研究的热点之一。环丙沙星

10、具有良好的体内外抗缺血活性。而其N-环丙基、2-位氢,3-位羧基、4-位羰基、6-位氟和7-位哌嗪基均为环丙沙星具有优秀广谱抗菌(尤其是革兰阴性菌)活性所必需。基于对环丙沙星抗缺血活性必需结构片段的确证，同时尽可能去除其抗菌活性以改善抗缺血活性的设计理念，Park等【7】对环丙沙星的不同位置取代基进行去除或修饰，设计并合成了一系列环丙沙星类似物。体外抗缺血活性(SHSYSY细胞系)初步评价结果显示，环丙沙星脱羧物(15,SQ-4002)和6-去氟类似物(16,SQ-4004)组中体外抗菌活性显著降低，大鼠MCAO模型体内抗缺血活性的进一步评价结果表明，缺血前腹膜内给予13(0.01mg/kg)

11、，大鼠的脑梗死范围与安慰剂组相比减小32.1%，是相同浓度环丙沙星组的1.7倍。大鼠心肌梗死(MI)模型心肌保护作用评价结果显示，13(0.01mg/kg)组大鼠的心肌梗死范围减小26.6%。对MI模型的进一步组织病理学检测结果显示，大鼠心肌组织的细胞凋亡率明显低于安慰剂组。总之，13具有明确的体内外抗缺血活性，可能在缺血性细胞损伤(包括缺血性脑中风和缺血性心脏病)领域大有作为。6结语喹诺酮类是目前临床广泛使用的一类广谱、高效、低毒的一线抗感染化疗药物，主要用于治疗由细菌引起的胃肠道、泌尿道和呼吸道等感染。近年来，人们通过结构修饰除了寻找新的活性更强、不良反应更小的新喹诺酮类抗菌药物外，积极拓

12、展这类化合物“非经典”生物活性的研究，并在抗肿瘤、抗病毒、抗缺血活性等研究领域取得了长足进展，尤其是抗肿瘤候选物SNS-595。据此，有理由相信，除抗菌作用外，喹诺酮类药物在抗肿瘤、抗病毒等“非经典”领域可能会大有作为，为人类健康做出更大的贡献。【8】参考文献：【1】冯连顺，刘明亮，郭慧兀细菌拓扑异构酶抑制剂研究进展J国外医药抗生素分册，2009, 30 (1):13-18【2】Xia Y, Yang ZY, Xia P, et al. Antitumor agents. Part 226: synthesis and cytotoxicity of 2-phenyl-4-quinolone

13、acetic acids and their esters J . Bioorg Med Chem Lett, 2003,13 (17):2891-2893【3】Clement JJ, Burres N, Jarvis K, et al. Biological characterization of a novel antitumor quinolone J . Cancer Res, 1995,55 (4):830-835【4】Tomita K, Tsuzuki Y，Shibamori K, et al. Synthesis and structure-activity relationsh

14、ips of novel 7-substituted 1,4-dihydro-4-oxo-1-(2-thiazolyl)-1,8-naphthyridine-3-carboxylic acids as antitumor agents. Part 1 J . J Med Chem, 2002,45 (25):5564-5575【5】BA Lucero, Claudia Regina B. Gomes. Synthesis and anti-HSV-1 activity of quinolonic acyclovir analogues. Bioorganic & Medicinal Chemi

15、stry Letters. Volume 16, Issue 4, 15 February 2006, Pages 1010-1013【6】Violetta Cecchetti, Cristina Parolin, et al. 6-Aminoquinolones as New Potential Anti-HIV agents. J. Med. Chem., 2000, 43 (20), pp 37993802【7】TH Park, H Moon, et al. United States Patent Kim et al. US005498615A ii Patent Number: 45 Date of Patent: 5,498,615 Mar. 12, 1996 【8】冯连顺，刘明亮，哇诺酮类药物的结构修饰及“非经典”生物活性研究进展。国际药学研究杂志2010年4月第37卷第2期，139-143