公卫执业医师之卫生毒理学重点

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1、第一单元卫生毒理学根本概念毒理学是研究外源化学物对生物机体的损害作用及其作用机制的科学。毒理学的职能主要有二：外源化学物对机体产生有害作用的性质；评价有害作用在特定接触条件下发生的时机。目的：为制订防止外源化学物对机体产生危害的措施提供科学依据。一、毒物、毒性和毒性作用一概念1.外源化学物、毒物和毒性1外源化学物、毒物外源化学物是存在于人类的环境中，可由外界环境通过一定的途径与机体接触并进入机体，并呈现一定的生物学作用。外源化学物、化学物和外源化学毒物在此具有一样的含义。毒物在一定条件下，以较小剂量进入机体就能干扰正常的生化过程或生理功能，引起暂时或永久性的病理改变，甚至危及生命的化学物质称为

2、毒物。在毒物与非毒物之间并没有绝对的界限，使二者之间发生互变的重要条件是剂量。只要到达一定数量，任何物质对机体都具有毒性。Paracelsus说：化学物质本身并非毒物，只有在一定剂量下才变成毒物。毒性还与物质与机体接触的途径和频率有关。按化学物的用途及分布围，可将毒物分为：工业毒物、环境污染物、食品中有毒成分与添加剂、农用化学物、嗜好品与日用化学品、天然毒素、医用药物、军事战剂、放射性核素等。2毒性是物质对机体造成损害的能力。3中毒是生物体受到毒物作用而引起功能性或器质性改变后出现的疾病状态。根据病变发生的快慢，中毒分为急性中毒、慢性中毒、亚急性中毒。2.有害作用外源化学物的毒性作用又称为毒效

3、应或损害作用，是外源化学物对机体所致的不良或有害的生物学改变。损害作用具有以下特点：1机体的正常形态学、生理学、生长发育过程受到影响，寿命可能缩短。2机体功能容量降低或机体对外加应激的代偿能力降低。3机体维持稳态能力下降。4机体对其他*些环境因素不利影响的易感性增高。二研究方法1.体试验也称为整体动物试验。实验多采用哺乳动物，常用8种：大鼠、小鼠、家兔、豚鼠、仓鼠、狗、雪貂白鼬和猴等。其结果原则上可外推到人。2.体外试验利用游离器官、培养的细胞进展，多用于外源化学物对机体急性毒作用的初步筛检、作用机制和代转化过程的深入研究。体外试验系统缺乏整体毒物动力学过程，并且难以研究慢性毒作用。3.人体观

4、察急性中毒事故、受控的临床实验，可以直接获得关于人体的毒理学资料，临床毒理学主要研究仅限于低浓度、短时间的接触，并且毒作用应有可逆性。4.流行病学研究对人群的直接观察中取得动物实验所不能获得的资料，优点是接触条件真实。但流行病学研究干扰因素多。三选择毒性和靶器官1.选择毒性系指一种化学物只对*种生物产生损害作用，而对其他种类生物无害；或只对机体*一组织器官有毒性，而对其他组织器官不具毒性作用。2.靶器官外源化学物可以直接发挥毒作用的器官。毒作用的强弱主要取决于该物质在靶器官中的浓度。但靶器官不一定是该物质浓度最高的场所。四毒性作用分类化学物的毒性作用可根据其特点、发生的时间和部位进展分类。1.

5、速发与迟发作用速发作用指*些化学物与机体接触后在短时间出现的毒效应。迟发作用指机体接触化学物后，经过一定的时间间隔才表现出来的毒效应。2.局部与全身作用局部作用指发生在化学物与机体直接接触部位处的损伤作用。全身作用是指化学物吸收入血后，经分布过程到达体其他组织器官所引起的毒效应。3.可逆与不可逆作用可逆作用指停顿接触化学物后，造成的损伤可以逐渐恢复。不可逆作用是指停顿接触化学物后，损伤不能恢复，甚至进一步开展加重。4.过敏性反响过敏性反响也称变态反响，是一种有害的免疫介导反响。该反响与一般的毒性反响不同，需要有致敏和激发两次接触，不呈典型的S型剂量 -反响曲线。5.特异体质反响特异体质反响是指

6、*些人有先天性的遗传缺陷，因而对于*些化学物表现出异常的反响性。五生物学标志生物学标志biomarker是指外源化学物通过生物学屏障并进入组织或体液后，对该外源化学物或其生物学后果的测定指标，可分3种。1.接触生物学标志是测定组织、体液或排泄物中吸收的外源化学物、其代物或其与源性物质的反响产物，作为剂量吸收剂量、靶剂量或生物效应剂量的指标，提供关于暴露于外源化学物的信息。2.效应生物学标志指机体中可测出的生化、生理、行为或其他改变的指标，对安康有害效应的信息，包括反映早期生物效应标志、构造和或功能改变标志、疾病标志3类。3.易感性生物学标志是个体对外源化学物的敏感性异常增高的指标，即反映机体先

7、天具有或后天获得的对接触外源性物质产生反响能力的指标。四损害作用与非损害作用损害作用是指引起机体的生物化学改变，功能紊乱或病理损害，或者降低对外加环境应激的反响能力，易感性增高。非损害作用指机体发生的生物学变化应在机体代偿能力围之，机体维持体稳定的能力不应有降低，机体对其他外界不利因素影响的易感性也不应增高。二、剂量-反响关系一剂量反响关系的概念1.剂量剂量可指外源化学物的数量：给予机体的数量，即接触的数量；吸收进入机体数量；在靶器官作用部位的浓度或含量。由于后两种剂量不易测定，所以剂量一般指给予或接触的数量，剂量的单位是以mg/kg体重表示。提及剂量时，应说明接触途径。2.反响可分为两类 ：

8、效应，即量反响，属个体反响，指化学物与机体接触后引起的生物学改变强度，此类效应的观察结果属于计量资料，可以*种测量数值表示。另一类反响属于计数资料，称为质反响，属群体反响，只能以“阴性或阳性、“有或无来表示，如死亡或存活、患病或未患病等。3.剂量反响关系剂量-反响关系表示化学物的剂量与反响*个体生物学改变强度或*一群体中反响的发生率之间的关系。4.剂量-反响效应曲线剂量-反响关系可以用曲线表示，即以表示反响强度的计量单位或百分率为纵坐标、以剂量为横坐标绘制散点图，可得到一条曲线。常见的剂量 -反响效应曲线有直线、抛物线、S形曲线三种形式。二剂量反响曲线的转换s形曲线可以是对称还是非对称的。对非

9、对称S形曲线，把横坐标改为对数剂量，再把纵坐标改为概率单位，即可成为一条直线。转换得到的直线可以建立数学方程，计算出曲线斜率及各剂量对应的反响率，全面反映化学物的剂量反响特征。三、表示毒性常用参数一致死剂量或浓度1.半数致死剂量LD50是指引起一组受试实验动物半数死亡的剂量或浓度。它是一个经过统计处理计算得到的数值。还要求出95%可信限。2.绝对致死量LD100是指引起一组受试实验动物全部死亡的最低剂量或浓度。3.最小致死剂量MLD，LD01是指一组受试实验动物中，仅引起个别动物死亡的最小剂量或浓度。4.最大耐受剂量MTD，LD0是指一组受试实验动物中，不引起动物死亡的最大剂量或浓度。二观察到

10、有害作用的最小剂量LOAEL是在规定的暴露条件下，通过实验和观察，一种物质引起机体人或实验动物*种损害作用的最低剂量。三未观察到有害作用剂量NOAEL是在规定的暴露条件下，通过实验和观察，一种物质不引起机体可检测到的损害作用的最高剂量或浓度。四有害作用阈值有害作用阈值为一种物质使机体刚开场发生效应的剂量，即稍低于阈值时效应不发生，而稍高于阈值时效应将发生。有害作用阈剂量应该在实验确定的NOAEL和LOAEL之间。五平安限值平安限值是指为保护人群安康，对环境介质空气、水、食物、土壤等中与人群身体安康有关的各种因素物理、化学所规定的浓度和接触时间的限制性量值，在低于此值，对个安康的危险是可忽略的。

11、平安限值可以是每日容许摄入量ADI、最高容许浓度MAC、参考剂量RfD等。 制定平安限值是从得到LOAEL或NOAEL除以平安系数。而遗传毒性致癌物和致突变物通常认为是无阈值零阈值，只能利用实际平安剂量VSD的概念。四、剂量-反响关系比拟一暴露围和平安围1.暴露围MOE2.平安围MOS二毒作用带1.急性毒作用带Zac2.慢性毒作用带ZchA1型题1. 毒物是A.动植物中的天然毒素以及有毒的矿物质B.对大鼠经口LD50500mgkg的物质C.凡能对机体产生功能和或器质损害的物质D.具有致畸、致癌、致突变的效应的物质E.一定条件下较小剂量即能对机体发生损害的物质 答疑编号1正确答案E2.损害作用所

12、致机体生物学改变不包括A.机体正常形态、生长发育过程受到影响、寿命缩短B.机体功能容量如进食量降低C.对外加应激的代偿能力降低D.机体维持稳态能力下降E.对其他环境有害因素的易感性降低 答疑编号2正确答案E3.以下有关LD50的表达不正确的选项是A.使一半受试动物死亡的剂量B.通常以mg / kg体重表示C.是化学物急性毒性分级的依据D.与染毒途径无关E.与动物种属有关 答疑编号3正确答案DB1型题4 6题共用备选答案A.剂量生物标志物B.生物效应剂量标志物C.早期生物学效应生物标志物D.构造和或功能改变生物标志物E.易感性标志物4.多环芳烃PAH-DNA加合物 答疑编号4正确答案B5.血清A

13、FP甲胎蛋白的出现 答疑编号5正确答案C6.DNA修复酶缺陷 答疑编号6正确答案E第二单元化学毒物的生物转运一、生物转运的机制一生物转运的概念吸收、分布和排泄过程称为生物转运。是外源化学物通过一系列生物膜的过程。是处置的环节之一处置包含生物转运-吸收、分布、排泄，和生物转化-代两个环节。二被动转运包括简单扩散、滤过和易化扩散三种。1.简单扩散简单扩散又称脂溶扩散，指外源化学物从浓度高侧直接穿过生物膜向浓度低侧进展的扩散性转运，是外源化学物通过生物膜的主要方式。不耗能，无载体。扩散速率浓度梯度正比，还有其他影响因素。1脂溶性：可用脂水分配系数表示。该系数越大，越易溶于脂肪，转运的速率越快。2解离

14、状态：非解离态的极性弱，脂溶性好，容易跨膜扩散。弱有机酸、有机碱解离态或非解离态的比例，取决于其本身的解离常数pKa和体液的pH。2.滤过透过生物膜上亲水溶性孔道的过程。借助于流体静压和渗透压使水通过膜上的微孔，化学物随之转运。只能通过分子量小于100、不带电荷的极性分子如水、乙醇、尿素、乳酸等水溶性小分子和O2、CO2等气体分子。3.易化扩散又称载体扩散，系指利用载体由高浓度侧经生物膜向低浓度侧移动的过程。不需消耗能量。三主动转运指外源化学物经生物膜由浓度低的一侧向浓度高的一侧转运。具有以下特点：需载体；耗能；特异选择性，只有具备一定构造的物质才能被转运；载体可饱和；可出现竞争性抑制。易化扩

15、散和主动转运又合称为载体中介转运。四膜动转运膜外表力改变，流动性、变形运动，引起外包或凹1.胞吞入胞作用：吞噬作用；胞饮作用；2.胞吐出胞作用。二、吸收、分布和排泄一吸收途径和影响因素1.吸收的概念是指外源化学物从接触部位，通常是机体的外外表或外表如皮肤、消化道粘膜和肺泡的生物膜转运至血液循环的过程。2.吸收途径和影响因素1经胃肠道：胃肠道是外源化学物的主要吸收途径。主要是通过简单扩散，仅有少数专用主动转运系统。也可通过胞饮和吞噬作用吸收颗粒状物质。吸收可在任何部位进展。小肠上段是吸收的主要部位。由于小肠具有极大外表积，绒毛和微绒毛可使其外表积增加600倍左右。影响吸收或改变毒性因素：酸碱度胃

16、pH1.0，小肠pH 6.6，弱有机酸如苯甲酸，弱有机碱如苯胺；解离情况；胃肠道容物、胃排空时间及肠蠕动。首过消除效应先通过门静脉系统达肝，经代转化后，再进入体循环。降低毒物原型浓度。2经呼吸道：空气中的化学物经呼吸道吸收。肺是主要吸收器官。吸收的速度相快，仅次于静脉注射。气态物质气体、蒸汽的水溶性影响其吸收部位。易溶于水的气体如氨、氯气等在上呼吸道吸收，水溶性较差的气体如二氧化氮、光气等则可深入肺泡，并主要通过肺泡吸收。主要经简单扩散透过。其吸收速率受多种因素影响，浓度分压差；血气分配系数当呼吸膜两侧的分压到达动态平衡时，气态物质在血液中的浓度与在肺泡空气中的浓度之比；血中的溶解度；肺通气量

17、和血流量血气分配系数低取决于经肺血流量；高的物质则取决于呼吸的频度和深度。气溶胶烟、雾、粉尘的吸收取决于粒径的大小。直径10m者鼻咽部；25m者气管支气管； 1m者可在肺泡扩散而沉积下来。阻留在呼吸道外表粘液上的颗粒物，纤毛运动使其逆向移动，最后由痰咳出或咽入胃肠道。3经皮肤吸收：可分为两个时相：穿透相和吸收相。其限速阶段是穿透相。经皮肤吸收的主要简单扩散。故经皮肤吸收好的外源化学物应具备脂水兼溶的性质。4经其他途径：注射进展染毒。二分布和影响因素1.分布的概念和毒理学意义1分布：是指化学物通过吸收后，随血流和淋巴液分散到全身各组织细胞的过程。2不均匀分布的原因：器官或组织的血流量、对化学物亲

18、和力、经膜扩散速率。3贮存库蓄积：化学物局限分布以相对较高的浓度相对集中地存在于*些组织器官中的现象。浓集的部位可能是外源化学物的主要毒作用部位靶器官。更多的情况是外源化学物对于蓄积部位并未显示出明显的毒作用，它们只是沉积在其中，这些组织器官称为贮存库。贮存库意义：保护作用，可减少外源化学物到达靶器官的数量从而减弱其毒性作用。但又由于贮存库中的外源化学物与其在血液中的游离态局部处于动态平衡，随着血液中游离态毒物的消除，贮存库中的物质会释放到血液循环中来。这样，成为了体不断释放毒物的来源，大量时可引起毒性反响。可能延缓消除过程及延长毒作用时间。如DDT贮存于脂肪组织中，不呈现毒性作用。但在饥饿情

19、况下，脂肪储藏被动用提供能量，贮存的DDT游离出来，可造成中枢神经系统等的损害。2.影响分布的主要因素1与血浆蛋白结合：血浆中各种蛋白均有结合的能力，白蛋白的结合能力最强。可逆性，结合型与游离型的外源化学物处于动态平衡状态。饱和性。竞争性，可取代已结合的外源化学物，使之成为游离型而发挥毒性。如DDEDDT的代射产物置换已与白蛋白结合的胆红素，使其游离于血中出现黄疸。2与肝、肾组织成分结合：肝、肾组织浓集多种外源化学物。肝、肾有一种可诱导的金属硫蛋白能与镉、汞、铅、锌结合。3在脂肪组织贮存：脂溶性有机物分布和蓄积在体脂。4在骨骼中蓄积：如氟离子可取代羟基磷灰石晶格中的0H-，使骨氟含量增加。蓄积

20、在骨骼中的外源化学物有无毒作用，取决于其本身的性质如骨氟、铅对骨则无明显毒性。5特殊屏障：机体有一些生物膜屏障，可阻止或减少外源化学物进入*种组织器官，具有重要的毒理学意义。血脑屏障：中枢神经系统的毛细血管皮细胞之间严密连接，几乎没有空隙，在毛细血管周围被星形胶质细胞胞突所包绕。胎盘屏障：系由位于母体与胚胎血液循环之间的一层或数层细胞构成。细胞层数随不同动物种属和不同妊娠阶段而异。三排泄途径和影响因素1.排泄的概念是指化学物及其代产物向机体外转运的过程，是生物转运的最后一个环节。2.排泄途径和影响因素1肾脏排泄：肾脏是排泄外源化学物最重要的器官，效率极高。肾小球滤过：肾小球毛细血管有较大的膜孔

21、约70nm。分子量300。在肝脏至少有三种主动转运系统有机酸、有机碱和中性有机物。经胆汁排泄的主要是在肝代转化产物，如谷胱甘肽结合物和葡萄糖醛酸结合物。肠肝循环：随胆汁进入肠道的化学物，一局部由于肠液或肠道菌群的作用，脂溶性增加而被肠道重吸收，再度回到肝脏。致毒物从肠道排泄的速度减慢，生物半减期延长，毒作用对机体不利。3经肺排泄：以气态存在的物质，经肺排泄。4其他途径排泄：毒物经乳汁排泄具有重要的毒理学意义。经乳汁由母体转运给婴儿，也可由牛乳转移至人。经毛发排泄，毛发中重金属的含量可作为生物监测的指标。三、毒物动力学一概念1.毒物动力学：涉及建立数学模型并用速率论的理论来提醒化学毒物数量在生物

22、转运和转化过程中的动态变化规律。时一量关系是毒物动力学研究的核心问题。毒物动力学研究的目的是：求出动力学参数，以说明不同染毒频度、剂量、途径下毒物的吸收、分布和消除特征，为完善毒理学试验设计提供依据；根据毒物时-量变化规律与毒理学效应强度和性质之间的关系，明确靶器官、解释毒作用机制，用于人的危险度评定。2.消除：由于使化学毒物代转化为新的衍生物与将其排泄到体外的结果都是使原物质在体的数量减少，在经典毒物动力学的研究中难以将其准确区分，故把代过程与排泄过程合称为消除。3.时-量曲线：化学毒物的血浆浓度随时间变化的动态过程，可用时-量关系来表示。在染毒后不同时点采集血样，测定毒物浓度；以血浆毒物浓

23、度为纵坐标、时间为横坐标作图即为毒物时间-浓度曲线，简称时-量曲线。通过该曲线可定量的分析化学毒物在体的动态变化。4.一室开放模型：化学毒物吸收入血后，能够迅速而均匀地分布到全身体液和各组织脏器中，即刻到达动态平衡，称为一室模型。如化学毒物以各种途径、不可逆地从机体排泄或经历生物转化过程的，称为一室开放模型。5.二室开放模型：化学毒物吸收入血后，在体不同部位的转运速率不同。毒物先进入中央室又称室，包括血液以及供血丰富、血流通畅的组织器官，如肾、心、肝、肺等，再较缓慢地进入周边室又称室，为供血量少、血流缓慢或毒物不易进入的组织脏器，如脂肪、皮肤、骨骼、静止状态时的肌肉等，表现为一种有层次的分布过

24、程，称为二室模型。当毒物可于中央室或周边室经由代或排泄过程消除时，称之为二室开放模型。大多数化学毒物的体动力学符合二室开放模型。6.非线性动力学：进入体的化学毒物数量过多，使机体的生物转运、转化及蛋白质结合能力被饱和后，其血浆浓度的变化不再符合一级速率过程，而是遵循零级速率过程的特点并可用米曼方程表示，此种情况称为非线性动力学。非线性动力学过程具有重要的毒理学意义。因为符合该动力学特征的化学毒物从体消除的速率相对缓慢，可在靶器官中以较高浓度停留较长的时间，有利于发挥毒性。特别是在重复或连续接触的条件下，机体的毒物总量可能会无限度的增高，以致不会有一个稳态的坪值存在。此时，化学毒物的剂量-反响关

25、系不复存在，表现为其生物学效应的急剧增强。二毒物动力学主要参数1.吸收速率常数Ka，峰浓度Cma*和达峰时间Tma*均表示化学毒物的吸收特点和程度。2.表观分布容积Vd：是表示化学毒物在体的分布体积的重要参数。该参数只有在化学毒物均匀分布于全身组织时才与其真正占有的生理容积相等，而这种情况十分罕见，故称之为“表观。但由于化学毒物在体到达动态平衡时，血浆中的浓度与各组织中的浓度之间比值相对恒定，血浆浓度的变化可以反映组织中的浓度变化。故可在染毒剂量确定后，根据血浆浓度的上下来大致估计化学毒物在体分布围的宽窄。经静脉注射染毒时，一房室模型计算Vd的公式为：VdL/kg=*0染毒剂量，mg/kg/C

26、0时间为零时毒物的血浆浓度，mg/L3.消除速率常数Ke：表示单位时间化学毒物从体消除的量占体存总量的比例，单位为时间的倒数h-1。对于特定的化学毒物而言，其Ke值为一常数。Ke的大小反映了化学毒物从机体消除的速度快慢。例如，*毒物的Ke值为0.1h-1，即表示该物质每小时约有体存总量的10%被消除。Ke是毒物动力学的重要参数，与其他消除过程相关的参数有关。4.曲线下面积AUC：指化学毒物从血浆中出现开场到完全消除为止这一时间过程时一量曲线下覆盖的总面积。AUC是一个反映机体吸收和消除能力大小的参数。当吸收量一定时，化学毒物的AUC越大，从机体消除的速度越慢。经静脉注射染毒时，一房室模型计算A

27、UC的公式为：AUCmg/Lh-1= *0/VdKe=C0/Ke5.生物半减期t1/2：指化学毒物的血浆浓度下降一半所需要的时间。它是衡量机体消除化学毒物能力的又一重要参数。如前所述，凡体过程属于一级速率的化学物，其半减期为恒定值。半减期的计算公式为：t1/2min、h或d= 0.693/Ke6.去除率CL：指单位时间，机体所有消除途径能够排除的化学毒物占有的血浆容积值。CL同样是一个反映机体去除化学毒物效率的参数。计算公式为：CLL/kgh-1=KeVd= *0/AUC7.生物利用度F：又称生物有效度。指化学毒物进入机体时的吸收率。利用此参数可以比拟化学毒物以不同途径进入机体时的吸收程度。一

28、般而言，F值大者对机体的毒作用较强。计算公式为：F=AUC非静脉注射途径/AUC静脉注射途径A1型题1.毒物排泄的主要途径是A.唾液B.母乳C.胃肠道D.肾脏E.汗液 答疑编号1正确答案D2.分子量小的亲水性化学物通过生物膜的方式A.简单扩散B.易化扩散C.滤过D.膜动运动E.主动转运 答疑编号2正确答案C3.主动转运的主要特点不包括A.逆浓度梯度B.有饱和性C.有竞争性抑制现象D.有选择性E.无须载体参加 答疑编号3正确答案E4.外源化学物经皮肤吸收主要通过A.主动转运B.简单扩散C.滤过D.载体扩散E.其他 答疑编号4正确答案BA2型题1.一种有机碱，其pKa是6.8，可以判断其在消化道中

29、最好的吸收部位是A.口腔B.胃C.十二指肠D.小肠E.结肠 答疑编号5正确答案DB1型题12题共用备选答案A.简单扩散B.滤过C.主动转运D.异化扩散E.膜动转运1.但凡分子量小的100200水溶性化合物通过生物膜的方式 答疑编号6正确答案B2.颗粒和大分子物质通过生物膜的方式 答疑编号7正确答案E第三单元化学毒物的生物转化一、生物转化及其反响类型一生物转化的概念和意义外源化学物在体经过多种酶的催化形成其衍生物和分解产物的过程称为生物转化，或称为代转化。处置ADME过程的环节之一。生物转化包括相和相反响。经过生物转化，多数可以降低毒性。相反为代活化。使大局部难以排泄的亲脂性物转变为水溶性、极性

30、较强的物质，从而使其易于排出体外。二相反响相反响包括氧化、复原和水解反响。1.氧化反响1微粒体酶催化的氧化反响：细胞色素P-450酶系又称为混合功能氧化酶系MFO或细胞色素P450单加氧酶系。微粒体是组织经细胞匀浆和差速离心后质网形成的碎片，而非独立的细胞器。该酶系存在于细胞的质网，即微粒体中。细胞色素P-450酶系主要由三局部组成，即血红蛋白类细胞色素P-450和细胞色素b5、黄素蛋白类NADPH-细胞色素P450复原酶和磷脂类。细胞色素P-450酶系催化氧化反响的特点是：在反响过程中，O2起了“混合的作用，即一个氧原子被复原为水，另一个氧原子掺入作为底物的外源化学物分子中，使其增加一个氧原

31、子。细胞色素P-450酶系催化的反响类型有：脂肪族和芳香族羟化：脂肪族链末端、芳香环上的氢被氧化，例如苯可形成苯酚。环氧化反响：外源化学物的二个碳原子之间形成桥式构造，即环氧化物。杂原子N-，O-，S-脱烷基反响：与外源化学物分子中N原子相连的烷基被氧化脱去，形成醛类或酮类；杂原子N-，S-，I-氧化和N-羟化反响：羟化在N原子上进展，例如苯胺、致癌物2-乙酰氨基芴都可发生。氧化基团转移：氧化脱氨、氧化脱硫、氧化脱卤素作用。脂裂解。2黄素加单氧酶FMO3非微粒体酶催化的氧化反响：肝细胞液中含有醇脱氢酶、醛脱氢酶等。这些酶能使各种醇类化合物氧化。如乙醇催化后，脱氢氧化，最后生成C02。在肝、肾、

32、肠、神经等组织的线粒体中有单胺氧化酶，胞液中有二胺氧化酶，可使各种胺类氧化脱氨生成醛和氨。2.复原反响含有硝基、偶氮基和羰基的外源化学物以及二硫化物、亚砜化合物，在体可被复原，例如硝基苯和偶氮苯都可被复原形成苯胺。3.水解反响脂类、酰胺类和磷酸酯类化合物在体可被广泛存在的水解酶所水解。水解酶包括酯酶和酰胺酶。脂类外源化学物可被酯酶催化水解生成醇和酸，酰胺类可被酰胺酶催化水解生成酸和胺。水解反响是许多有机磷杀虫剂在体的主要代方式，例如敌敌畏、对硫磷、乐果和马拉硫磷等水解后毒性降低或消失。环氧化物水化酶使环氧化物加水生成二氢二醇。如苯并芘被环氧化物水化酶催化生成苯并a芘7，8-二氢二醇后，可进一步

33、被氧化为强致癌物苯并a芘7，8-二氢二醇-9，10环氧化物。三相反响相反响又称为结合反响，是外源化学物经过相反响代后产生或暴露出来的羟基、氨基、羧基、巯基、羰基和环氧基等极性基团，与源性化合物或基团源性辅因子之间发生的生物合成反响。所形成的产物称为结合物。在结合反响中需要有酶的参与并消耗能量。结合反响主要在肝脏进展，其次为肾脏，也可在其他组织器官中发生。酶都存在于胞液中，只葡萄糖醛酸转移酶在质网上。除甲基化、乙酰化外 ，反响的结果是极性增高、水溶性增强。较易由体排出。故相反响具有双重的毒理学意义。1.葡萄糖醛酸结合葡萄糖醛酸结合是最常见的结合反响。葡萄糖醛酸的供体来源是在尿苷二磷酸葡萄糖醛酸U

34、DPGA。在葡萄糖醛酸基转移酶的作用下与化学物羟基、巯基、氨基和羧基等基团结合，反响产物是 -葡萄糖醛酸苷。葡萄糖醛酸结合作用主要在肝微粒体中进展。外源化学物在肝脏中经结合反响后，具有高水溶性，主要随同胆汁排出，少量随尿排泄。2.硫酸结合源性硫酸的来源是3-磷酸腺苷-5-磷酸硫酸PAPS，再在磺基转移酶的作用下与酚类、醇类或胺类结合为硫酸酯。结合物主要经尿排泄，少局部从胆汁排泄。3.谷胱甘肽结合谷胱甘肽GSH，可在谷胱甘肽S-转移酶GST催化下与含有亲电原子C.N、S、O化学物生成结合物。GSH结合物极性水溶性，经胆汁排泄。也可在肾脏中，经一系列酶促反响转变为硫醚氨酸衍生物，由尿排泄。GSH与

35、环氧化物的结合反响非常重要。GSH在体的生成与储藏有一定限度，如亲电性物质的量过大，可引起GSH的耗竭，导致明显毒性反响出现。4.乙酰结合乙酰辅酶A将乙酰基转移到含有伯胺、羟基或巯基的化学物上，形成酰胺、酰肼结合物。5.氨基酸结合羧酸、芳香羟胺两类物质。由N-酰基转移酶催化与甘氨酸、谷氨酸、牛磺酸等氨基酸的氨基反响，形成酰胺键。6.甲基化作用组胺、氨基酸、多胺、蛋白，由S-腺苷蛋氨酸供应甲基。二、代活化一代活化的概念化学物质本身无毒或毒性较低。但在体经过生物转化后，形成的代产物毒性比母体物质增大，甚至产生致癌、致突变、致畸作用，这一过程称为代活化。二活性代产物经代活化生成的活性代产物可分为四类

36、：生成亲电子物质；生成自由基；生成亲核物质；生成氧化复原物质。三、毒物代酶的诱导和抑制一酶的诱导和诱导剂1.概念有些外源化学物可使*些代酶的含量增加和活力增强，这种现象称为酶的诱导。但凡具有诱导效应的外源化学物称为诱导剂。2.诱导剂的类型可分为以下几类：1巴比妥类：如苯巴比妥PB可诱导细胞色素P-450 2B12，葡萄糖醛酸转移酶。2多环芳烃类：如3甲基胆蒽3-MC可诱导细胞色素P-450 1A1/2，谷胱甘肽S-转移酶 。3醇、酮4甾类5氯贝特安妥明类6多氯联苯PCB兼有PB和3-MC样诱导作用二酶的抑制及其类型许多外源化学物对代酶有抑制作用。抑制作用可分为几种类型。1.竞争性抑制：参与生物

37、转化的酶系一般不具有高度底物专一性，两种不同的外源化学物可受同一酶系催化，在同一酶的活性中心发生竞争性抑制。这种抑制并不影响酶的活性与含量。2.非竞争性抑制：1抑制物与酶的活性中心发生可逆或不可逆性结合2破坏酶3减少酶的合成4变构作用5缺乏辅因子A1型题1.机体对外源性化合物的处置包括A.吸收和分布B.吸收和代C.代和排泄D.吸收和排泄E.吸收、分布、代和排泄 答疑编号1正确答案E2.以下反响不由MFO催化的是A.N-脱烷基反响B.N-羟化反响C.环氧化反响D.氧化脱氨基反响E.醇脱氢反响 答疑编号2正确答案E3.生物转化的意义不包括A.降低外源化学物的毒性B.毒性增高，甚至产生致突变、致畸、

38、致癌效应C.提高多数外源化学物的极性D.降低多数外源化学物的极性E.提高多数外源化学物的水溶性 答疑编号3正确答案DA2型题1.谷胱甘肽和葡萄糖醛酸结合物排出的主要排泄途径是A.与未吸收的食物混合B.胆汁排泄C.肠排泄D.肠壁和菌群E.随汗液排出 答疑编号4正确答案B第四单元影响毒性作用的因素一、毒物因素一化学构造化学构造决定外源化学物将会发生的代转化的类型及可能干扰的生化过程。化学构造与其毒性之间有一定规律。1.碳原子数直链饱和烃从丙烷甲烷和乙烷是惰性气体起，随着碳原子数增多，39，麻醉作用增强；但到达9个碳原子之后，反而减弱。2.取代基团烷烃类的氢被卤素取代后毒性增强，取代得越多，毒性越大

39、。如CCl4CHCl3CH2Cl2CH3Cl。3.异构体与立体异构苯并a芘生物活化形成相应的7，8-二氢二醇-9，10-环氧化物，分子中存在四个手性中心碳原子7，8，9，和10，可造成4个同分异构物。其中7R，8S，9S，10R的-反镜像物诱变性和致癌性最高。羟基和环氧化物是反式反镜像物，R右旋，S左旋，“偏振光右转，“偏振光左转。二理化性质1.溶解度脂溶性高者较易透过生物膜，排泄困难，易发挥毒性。另一方面，同系化合物中，水溶性好的在体液中溶解多，毒性也大。如As2O3砒霜As2S3雄黄，水溶性小。2.解离度外源化学物的pKa值。弱酸性、弱碱性有机化合物，只有在pH条件适宜，维持非离子态时，才

40、易于吸收。3.挥发度和蒸气压在常温下易于挥发的外源化学物，容易形成较大蒸气压而迅速经呼吸道吸收。苯与苯乙烯LD50值相似，即其绝对毒性相当，但挥发度不同，实际毒性苯苯乙烯。4.分散度烟、雾、粉尘等气溶胶物质分散度越大，颗粒越小，比外表积越大，生物活性也越强。三杂质*些杂质的毒性比本体物质还大，可明显影响受试物质的毒性。如除草剂2，4，5-T中混有的TCDD，TCDD对雌性大鼠的经口LD50为2，4，5 -T万分之一，胚胎毒性仅为400万分之一。2，4，5-T的胚胎毒性是由TCDD所致，而与2，4，5-T本身无关。二、机体因素一种属、品系不同物种的动物由于其解剖、生理、代等方面的差异，根本原因是

41、基因组的不同，从而毒性表现出不同的敏感性。种属差异除表现在毒性效应强度量的差异外，也可表现为质毒性效应性质质的差异。2-乙酰氨基芴在大鼠、小鼠和狗体可进展N-羟化，进而与硫酸结合形成硫酸酯呈现强致癌性；但在豚鼠体则不发生N-羟化，故不致癌。二性别、年龄雌雄两性的毒性敏感性差异，性激素的性质和水平起了关键性作用。年龄不同的动物对外源化学物的敏感性常不同。年幼未发育完善对毒性作用的反响要比成年动物敏感。老年动物组织器官的功能衰退，毒性反响与更为敏感。三生理状态和病理状态妊娠常可导致动物对外源化学物的敏感性发生改变。先天性遗传缺陷者往往可加剧毒作用。肝、肾病变尤为敏感。血清1-抗胰蛋白酶缺乏症-慢性

42、阻塞性肺疾患。具有着色性干皮病.共济失调性毛细血管扩病-紫外线、烷化剂及*些致癌物敏感。四营养状态机体的营养状态可影响外源化学物的代、贮存，进而影响其毒性作用。饮食中蛋白质缺乏使酶蛋白合成减少、血浆蛋白水平下降，发挥毒作用。三、接触条件一接触途径途径不同，首先到达的组织器官以及吸收速度和吸收率也不同，毒作用性质和强度会有差异。一般：静脉注射吸入腹腔注射肌注射经口经皮。二溶剂和助溶剂溶剂和助溶剂可与受试物相互作用，改变的理化性质和生物活性，影响其生物转运和转化过程。浓度稀释度、总体积也会影响其毒性。四、环境因素一气象条件1.气温环境温度可改变通气、循环、体液汗液、尿液生成量、中间代等生理功能并影

43、响外源化学物吸收、代，从而引起毒性变化。2.气湿高气湿，尤伴高气温可使经皮肤吸收速度加快。皮肤角质层的水合作用、黏附作用加强。二季节和昼夜节律生物体功能活动由周期性变动。可能是生物体对光周期循环反响，适应环境变化的一种能力。给大鼠注射一定量的苯巴比妥钠，睡眠时间表现出季节差异：春季最长；而秋季最短。机体的敏感性还随着昼夜节律发生变化。五、外源化学物联合作用一联合毒作用的概念两种或两种以上的外源化学物同时或前后相继进入机体所产生的生物学作用称为联合毒作用。二联合毒作用的类型1.相加作用两种或两种以上化学物对机体产生的毒效应强度等于各化学物单独作用的毒效应之和。大局部刺激性气体和具有麻醉作用的毒物

44、表现为相加作用。2.协同作用两种或两种以上的化学物对机体所致的毒效应强度大于各化学物单独作用的毒效应之和。协同作用的机制复杂，可能是一种毒物促进了其他毒物的吸收，或是阻碍了其代解毒和排泄过程。3.拮抗作用两种或两种以上的化学物的毒效应强度小于各化学物单独作用的毒效应之和。可分为功能拮抗、化学拮抗、处置拮抗、受体拮抗等。4.独立作用两种或两种以上的化学物引起的生物学效应互不干扰，从而表现为各自的毒效应。一般相加作用指剂量相加模型，而独立作用指反响相加模型。A1型题1.有关化学构造对毒性影响因素的述中，不正确的选项是A.饱和脂肪烃到达9个碳原子以后随着碳原子数增多，麻醉作用增强B.饱和脂肪烃甲烷和

45、乙烷是惰性气体可引起窒息C.苯并a芘生物活化所能形成的4个同分异构物中，7R，8S，9S，10R的-反镜像物致癌性最高。D.碳原子数一样时不饱和键增加可增加其毒性，如乙烷乙烯乙炔E.烷烃类的氢被卤素取代后毒性增强，取代得越多，毒性越大 答疑编号1正确答案A2.以下有关物种差异对毒物代转化影响的述中，正确的选项是A.物种差异只能表现为代酶含量及活力的差异B.物种差异原因在于*些物种代反响类型的缺陷C.物种差异不表现为对毒物代途径的差异D.物种差异根本原因是基因组的不同，从而毒性表现出不同的敏感性E.2-乙酰氨基芴在豚鼠呈现强致癌性；但在大鼠不发生N-羟化，故不致癌 答疑编号2正确答案D3.有关化

46、学物的联合作用中相加作用和独立作用的区别，正确的解释是A.一般相加作用指反响相加模型，而独立作用指剂量相加模型B.一般相加作用指剂量相加模型，而独立作用指反响相加模型C.两者都是剂量相加模型D.两者都是反响相加模型E.毒理学上反响相加和剂量相加的概念并无严格差异 答疑编号3正确答案B4.一般认为，各途径接触化学物后吸收速度和毒性大小的顺序是A.静脉注射肌肉注射腹腔注射经口经皮B.腹腔注射静脉注射肌肉注射经口经皮C.静脉注射腹腔注射肌肉注射经口经皮D.腹腔注射静脉注射肌肉注射经皮经口E.静脉注射肌肉注射经口腹腔注射经皮 答疑编号4正确答案C第五单元化学毒物一般毒性作用一、急性毒性作用及其评价一急

47、性毒性的概念急性毒性是指机体因一次或在24小时屡次接触外源化学物而产生的毒效应及死亡。“一次接触在经口、经静脉途径染毒时，是指将受试物瞬间给予实验动物。而当经皮肤与呼吸道染毒时，则是指在一个规定期间使实验动物持续接触外源化学物。24小时分屡次给予，3次。二急性毒性试验目的与常用参数1.试验目的1获得急性毒性参数LD50最重要，进展急性毒性分级。2观察中毒表现、毒作用强度、死亡情况，说明剂量-反响关系和毒效应的特征，估计对人危害性。3为亚慢性、慢性及其他毒理学试验的剂量设计和观察指标选择提供参考依据。4为急性中毒治疗和中毒机制提供线索。2.常用参数半数致死剂量LD50是对受试毒物进展急性毒性分级

48、的主要依据；绝对致死剂量LD100、最小致死剂量LD01、最大耐受剂量或浓度LD0。三急性毒性试验设计1.实验动物的选择选择原则：反响与人近似；操作方便；易于饲养；易于获得。以选择哺乳动物为主。啮齿类动物多项选择择大鼠。急性毒性试验通常要求使用刚成年的动物：大鼠180240g、小鼠1825g、家兔22.5kg、狗1015kg。体重变异围不得超过平均体重的20%。要求每组10只，雌雄各半。检疫适应期一般为57天。2.染毒途径的选择一般根据实验目的、受试物的性质和用途以及人类接触该物质的实际途径和方式选择染毒途径。灌胃针或导管染毒。灌胃体积应一致，以ml/kg体重或ml/g计。具体为：小鼠0.21

49、.Oml/只，大鼠5ml/只，家兔和狗5ml/kg体重。3.染毒剂量与分组分组数与染毒剂量往往需要通过预备实验来确定。正式实验一般设57个剂量组，组距： LD100-LD0/组数-1。4.毒效应观察应注意记录发生中毒病症的时间、表现的特点和程度、发生开展过程、死亡的时间及各组死亡的动物数。染毒前后、处死前测量体重。动物及时进展大体剖检，肉眼观察疑有病变并存活24小时者可做病理组织学检查。5.观察持续时间一般要求14天总死亡数。四急性毒性评价LD50外，更重要的是全面观察动物的各种反响和变化。LD50只是一个界点剂量。故还需将剂量-反响曲线斜率及毒作用特征等考虑在，才能作出全面评价。二、局部毒性

50、作用及其评价一皮肤刺激试验皮肤刺激是指皮肤接触外源化学物后局部产生的可逆性炎症变化。腐蚀是指皮肤局部产生的不可逆性组织损伤。研究Draize试验常用的动物是家兔和豚鼠，家兔至少4只，大鼠10只。受试物0.5mlg涂于经备皮的皮肤上，覆盖固定。时间为4小时。之后第1、24、48小时观察反响红斑形成、紫红色红斑并有焦痂形成、水肿形成、水肿隆起，按其严重程度评分并评价刺激强度。二皮肤致敏试验选择豚鼠作为实验动物。每天涂皮或皮注射受试物溶液，共14天，此阶段称为诱导阶段。间隔1014天后，用激发剂量通常低于诱导剂量再皮注射1次称为激发阶段，观察有无皮肤反响及反响程度并评分。三眼刺激试验4只家兔，兔眼一

51、侧结膜囊滴入受试物，另一侧对照。根据结膜、角膜和虹膜的反响，按分级标准进展评分。四黏膜刺激试验三、蓄积毒性作用及其评价一蓄积作用的概念外源化学物连续或反复屡次地与机体接触，当其吸收速度超过生物转化和排泄的速度时，在体的总量就会逐渐增加并贮留，这种现象称为蓄积作用。蓄积作用是发生慢性中毒的根底。1.物质蓄积化学分析的方法能够测出机体存在该物质或其代产物时。2.功能蓄积损伤蓄积屡次接触一定时间后，虽不能测出该物质或其代产物，但机体有慢性中毒的病症出现。二蓄积毒性试验方法蓄积系数法屡次染毒累积总剂量与一次接触该物质产生一样效应的剂量的比值，即为蓄积系数K值。分级：1 高度；1 明显；3 中等；5轻度

52、蓄积。四、亚慢性、慢性毒性作用及其评价一亚慢性、慢性毒性概念亚慢性毒性是指机体在较长时 间、连续或反复屡次接触外源化学物而产生的中毒效应。所谓“较长时间相当于生命周期的1/10对于啮齿类动物为16个月。慢性毒性是指机体长期甚至终生连续或反复屡次接触低剂量的外源化学物而产生的中毒效应。二试验目的与常用参数1.亚慢性、慢性毒性试验目的1探讨长期染毒条件下，受试物毒作用性质、特点、毒效应的类型、靶器官和中毒机制。2观察长期接触受试物毒作用的可逆性。3研究受试物的亚慢性毒性剂量-反响关系，确定其观察到有害作用的最小剂量LOAEL和未观察到有害作用的剂量NOAEL。4估计长期接触受试物的危险性，为制定其

53、平安限量标准以及进展危险度评价提供毒理学依据。2.常用参数最小有作用剂量MEL：又称阈剂量。通常获得的是LOAEL；最大无作用剂量NEL：在实际工作中获得的是NOAEL。三试验设计亚慢性毒性试验最常用，重点介绍。1.试验期限无完全统一的认识。一般认为在环境毒物中，需连续接触36个月，但在工业毒物中13个月即可。慢性：1年以上或2年。2.实验动物选择一般要求选择两个动物种属，即啮齿类如小鼠、大鼠和非啮齿类如狗、猴。大鼠常用Wistar和Sprague-Dawley品系。个体选择一般选择未成年的安康动物，大鼠80100g68周龄。每组小动物数不少于20只，大动物不少于68只。如需要在实验过程中处死

54、局部动物，则每组动物数要相应增加。性别为雌雄各半。慢性：初断乳的动物。大鼠4060只。3.染毒途径染毒途径的选择应尽量模拟人类在环境中接触该受试物的途径或方式，并与预期进展慢性毒性试验的接触途径相一致。主要有经消化道、经呼吸道和经皮肤三种。经消化道：大鼠灌胃法，食品用喂饲法，掺入量8 g/100g。大动物通常使用胶囊法染毒；经呼吸道：染毒受试物浓度稳定后，吸入时间26小时/天；经皮肤：每天染毒46小时，防舔食。每天染毒时间一致，宜上午，先给药后进食。4.染毒剂量与分组为了得到明确的剂量-反响关系，一般至少设三个剂量组和一个阴性对照组。高剂量组应能引起较为明显的毒效应，但无动物死亡或仅有个别动物

55、死亡10%；中剂量组理想时相当于LOAEL；低剂量组应相当于NOAEL。具体剂量可以1/201/5LD50为高剂量组剂量，高、中、低各剂量组间距在310倍之间，最低不小于2倍。慢性：以LD50除以10、100、1 000作为三剂量组剂量。5.观察指标1一般性指标主要指非特异的观察指标，能综合反映外源化学物对于机体的毒性作用，且往往比拟敏感。1动物体重：综合反映动物安康状况最根本的灵敏指标之一。对染毒组与对照组的同期体重百分增长率以接触受试物开场时的动物体重为100%进展统计和比拟。2食物利用率：即动物每食人1O0g饲料所增长的体重克数。进食减少抑或毒物作用。3病症：实验动物在实验过程中所出现的

56、中毒病症及各病症出现的先后次序、时间均应记录和分析。4一般化验指标：血象检测，肝、肾功能和血液生化学检测，最大取血量10%总血量，如大鼠1.5ml总血量15ml。5脏器系数：或称脏体比值，是指*个脏器的湿重与单位体重的比值，即每100g体重中*脏器所占的质量。2系统尸解和病理组织学检查高剂量组和对照组，包括试验过程中死亡动物均应进展系统解剖和肉眼观察。疑似损伤部位需进一步做组织学检查。检查脏器包括脑、心、肝、脾、肺、肾、肾上腺、睾丸、卵巢等。其他剂量组取材保存，待查。3特异性指标反映受试物对机体毒作用本质的敏感指标，效应生物学指标，常有助于分析毒作用机制。4可逆性观察试验完毕时，停顿染毒，将局部动物继续留养24周，对已出现变化的指标做追踪进展恢复期观察，以判断有无迟发效应及有害效应的可逆性。四亚慢性、慢性毒性评价对受试物的亚慢性毒性进展评价时，包括三个步骤：明确毒效应：有统计学差异以及剂量-反响关系；确定敏感指标：发生在较低剂量组，且最早出现者；确定LOAEL和NOAEL，最敏感毒效应指标剂量组剂量即LO