乙肝防治指南

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1、慢性乙型肝炎防治指南 2010 年更新版中华医学会肝病学分会、中华医学会感染病分会为规范慢性乙型肝炎的预防、诊断和治疗，中华医学会肝病学分会和感染病学分会于2005 年组织国内有关专家制订了慢性乙型肝炎防治指南 1 。 近 5 年来，国内外有关慢 性乙型肝炎的基础和临床研究取得很大进展，为此我们对本指南进行更新。本指南旨在帮助医生在慢性乙型肝炎诊疗和预防工作中做出合理决策， 但不是强制性标准， 也不可能包括或解决慢性乙型肝炎诊治中的所有问题。 因此， 临床医生在面对某一患者 时， 应在充分了解有关本病的最佳临床证据、 认真考虑患者具体病情及其意愿的基础上， 根 据自己的专业知识、 临床经验和可

2、利用的医疗资源， 制订全面合理的诊疗方案。 我们将根据 国内外的有关进展情况，继续对本指南进行不断更新和完善。一、病原学乙型肝炎病毒 （HBV）属嗜肝DNA病毒科（hepadnaviridae）,基因组长约 3.2kb,为部 分双链环状 DNA。 HBV的抵抗力较强，但65c 10 h、煮沸10 min或高压蒸气均可灭活HBV 。环氧乙烷、戊二醛、过氧乙酸和碘伏对HBV 也有较好的灭活效果。HBV 侵入肝细胞后， 部分双链环状HBV DNA 在细胞核内以负链 DNA 为模板延长正链以修补正链中的裂隙区， 形成共价闭合环状DNA （cccDNA）; 然后以 cccDNA 为模板， 转录成几种不同

3、长度的 mRNA ， 分别作为前基因组 RNA 和编码 HBV 的各种抗原。 cccDNA 半寿（衰）期较长，很难从体内彻底清除2, 3 。HBV 已发现有 AI 9 个基因型 4, 5 ，在我国以 C 型和 B 型为主。 HBV 基因型和疾病 进展和干扰素”治疗效果有关。与C基因型感染者相比，B基因型感染者较早出现HBeAg血清学转换， 较少进展为慢性肝炎、 肝硬化和原发性肝细胞癌6-9; 并且 HBeAg 阳性患者对干扰素a治疗的应答率高于C基因型；A基因型患者高于 D基因型10-12。二、流行病学HBV 感染呈世界性流行， 但不同地区 HBV 感染的流行强度差异很大。 据世界卫生组织 报

4、道，全球约 20 亿人曾感染过HBV ，其中 3.5 亿人为慢性HBV 感染者，每年约有100 万人死于 HBV 感染所致的肝衰竭、肝硬化和原发性肝细胞癌 （HCC）13, 14 。2006 年全国乙型肝炎流行病学调查表明， 我国 1-59 岁一般人群HBsAg 携带率为 7.18% ，5岁以下儿童的 HBsAg 仅为 0.96%15, 16 。 据此推算， 我国现有的慢性HBV 感染者约 9300万人，其中慢性乙型肝炎患者约 2000 万例 17 。HBV 是血源传播性疾病，主要经血（如不安全注射等）、母婴及性接触传播14 。由于对献血员实施严格的HBsAg 筛查，经输血或血液制品引起的 H

5、BV 感染已较少发生;经破损的皮肤粘膜传播主要是由于使用未经严格消毒的医疗器械、 侵入性诊疗操作和手术， 不安全注射特别是注射毒品等;其他如修足、纹身、扎耳环孔、医务人员工作中的意外暴露、共用剃须刀和牙刷等也可传播（出）。母婴传播主要发生在围生（产）期，多为在分娩时接触 HBV阳性母亲的血液和体液传播（I ）,随着乙肝疫苗联合乙型肝炎免疫球蛋白的应用，母婴传播已大为减少18 。与 HBV 阳性者发生无防护的性接触，特别是有多个性伴侣者，其感染HBV的危险性增高（I）。HBV 不经呼吸道和消化道传播，因此日常学习、工作或生活接触，如同一办公室工作（包括共用计算机等办公用品 ） 、握手、拥抱、同住

6、一宿舍、同一餐厅用餐和共用厕所等无血液暴露的接触， 一般不会传染HBV 。 流行病学和实验研究亦未发现HBV 能经吸血昆虫 （蚊、臭虫等 ） 传播 19 。三、自然史感染时的年龄是影响慢性化的最主要因素。在围生（产 ） 期和婴幼儿时期感染HBV 者中，分别有90%和 25%30%将发展成慢性感染，而5 岁以后感染者仅有510%发展为慢性感染20 （I ）。婴幼儿期HBV感染的自然史一般可人为地划分为 4个期，即免疫耐受期、免疫清除期、非活动或低（非）复制期和再活动期21 。免疫耐受期：其特点是血清HBsAg和 HBeAg 阳性， HBV DNA 载量高 （ 常常 106 IU/mL ， 相当于

7、 107拷贝 /mL） ， 但血清丙氨酸氨基转移酶（ALT） 水平正常，肝组织学无明显异常并可维持数年甚至数十年22 ，或轻度炎症坏死、 无或仅有缓慢肝纤维化的进展。 免疫清除期： 表现为血清HBV DNA 滴度 2000 IU/mL（ 相当于 104 拷贝 /mL） ，伴有 ALT 持续或间歇升高，肝组织学中度或严重炎症坏死、肝纤维化可快速进展，部分患者可发展为肝硬化和肝衰竭。非活动或低（非） 复制期：表现为 HBeAg 阴性、抗 -HBe 阳性， HBV DNA 持续低于 2000 IU/mL（ 相当于 104 拷贝 /mL）或检测不出（PCR 法）、 ALT 水平正常，肝组织学无炎症或仅

8、有轻度炎症;这是HBV 感染获得免疫控制的结果， 大部分此期患者发生肝硬化和 HCC 的风险大大减少， 在一些持续HBVDNA 转阴数年的患者，自发性HBsAg 血清学转换率为13%/年。再活动期：部分处于非活动期的患者可能出现1 次或数次的肝炎发作，多数表现为 HBeAg 阴性、抗 -HBe 阳性 （部分是由于前 C 区与 /或 BCP 变异所导致HBeAg 表达水平低下或不表达）， 但仍有 HBV DNA 活动性复制、 ALT 持续或反复异常，成为 HBeAg 阴性慢性乙型肝炎23 ，这些患者可进展为肝纤维化、肝硬化、失代偿肝硬化和HCC；也有部分患者可出现自发性 HBsAg消失（伴或不伴

9、抗-HBs）和HBV DNA降低或检测不到，因而预后常良好。少部分此期患者可回复到 HBeAg 阳性的状态（特别是在免疫抑制状态如接受化疗时）。并不是所有感染HBV 者都经过以上四个期。新生儿时期感染HBV ，仅少数 （约 5%）可自发清除 HBV ，而多数有较长的免疫耐期，然后进入免疫清除期。但青少年和成年时期感染 HBV ，多无免疫耐受期，而直接进入免疫清除期，他们中的大部分可自发清除 HBV（ 约 90%95%） ，少数（约 5%10%）发展为 HBeAg 阳性慢性乙型肝炎。自发性 HBeAg 血清学转换主要出现在免疫清除期，年发生率约为 2%15% ，其中年龄 小于 40 岁、 ALT

10、 升高以及感染HBV 基因 A 型和 B 型者发生率较高21, 24。 HBeAg 血清学转换后每年大约有0.5%1.0%发生 HBsAg 清除 25 。慢性 HBV 感染者的肝硬化发生率与感染状态有关。免疫耐受期患者只有很轻或没有肝纤维化进展， 而免疫清除期是肝硬化的高发时期。 肝硬化的累积发生率与持续高病毒载量呈正相关， HBV DNA 是独立于 HBeAg 和 ALT 以外能够独立预测肝硬化发生的危险因素。发生肝硬化的高危因素还包括嗜酒、合并HCV 、 HDV 或 HIV 感染等 26-28 （I） 。非肝硬化的患者较少发生于原发性肝细胞肝癌（HCC） 。肝硬化患者中其年发生率为3%6%

11、29-31。HBeAg 阳性和/或 HBV DNA 2,000 IU/mL（ 相当于 104 拷贝/mL）是肝硬化和 HCC 发生的显著危险因素8, 32-35 。大样本研究显示，年龄大、男性、 ALT 水平高也是肝硬化和HCC发生的危险因素25, 33 HCC家族史也是相关因素，但在同样的遗传背景下，HBV病毒载量更为重要36 （ n -3）。四、预防（一）乙型肝炎疫苗预防接种乙型肝炎疫苗是预防 HBV 感染的最有效方法。乙型肝炎疫苗的接种对象主要是新生儿 37，其次为婴幼儿， 15 岁以下未免疫人群和高危人群 （如医务人员、经常接触血液的人员、托幼机构工作人员、器官移植患者、经常接受输血或

12、血液制品者、免疫功能低下者、易发生外伤者、 HBsAg 阳性者的家庭成员、男性同性恋或有多个性伴侣和静脉内注射毒品者等）。乙型肝炎疫苗全程需接种3 针，按照 0、 1、 6 个月程序，即接种第 1 针疫苗后，间隔 1 个月及 6个月注射第2 及第 3 针疫苗。新生儿接种乙型肝炎疫苗要求在出生后 24 h 内接种， 越早越好。 接种部位新生儿为臀前部外侧肌肉内， 儿童和成人为上臂三角肌中部肌肉内注射。单用乙型肝炎疫苗阻断母婴传播的阻断率为87.8%38 （ n -3）。对HBsAg阳性母亲的新生儿，应在出生后 24 h内尽早（最好在出生后12 h）注射乙型肝炎免疫球蛋白（HBIG）,剂量应R 1

13、00 IU,同时在不同部位接种10 g重组酵母或20 dg中国仓鼠卵母细胞（CHO）乙型肝炎疫苗， 在 1 个月和 6 个月时分别接种第 2 和第 3 针乙型肝炎疫苗， 可显著提高阻断母 婴传播的效果37, 38 （ n -3）。也可在出生后12 h内先注射1针HBIG ,1个月后再注射第2 针HBIG ,并同时在不同部位接种一针10科g重组酵母或20 dg CHO乙型肝炎疫苗，间隔1 和 6个月分别接种第 2 和第 3针乙型肝炎疫苗39 。新生儿在出生12 h 内注射 HBIG 和乙型肝炎疫苗后，可接受 HBsAg 阳性母亲的哺乳40, 41 （III） 。对HBsAg阴性母亲的新生儿可用5

14、dg或10 dg酵母或10 dg CHO乙型肝炎疫苗免疫；对新生儿时期未接种乙型肝炎疫苗的儿童应进行补种，剂量为5dg或10科g重组酵母或10科g CHO乙型肝炎疫苗；对成人建议接种 20 dg酵母或20 dg CHO乙型肝炎疫苗。对免疫功 能低下或无应答者，应增加疫苗的接种剂量（如60Wg）和针次;对3针免疫程序无应答者可再接种 3 针，并于第2 次接种 3 针乙型肝炎疫苗后12 个月检测血清中抗-HBs ，如仍无应答，可接种一针60 dg重组酵母乙型肝炎疫苗。接种乙型肝炎疫苗后有抗体应答者的保护效果一般至少可持续12 年42 ，因此，一般人群不需要进行抗-HBs 监测或加强免疫。但对高危人

15、群可进行抗-HBs 监测，如抗-HBs10 mIU/mL者，可不进行特殊处理。如未接种过乙型肝炎疫苗，或虽接种过乙型肝炎疫苗，但抗-HBs 10 mIU/mL或抗-HBs水平不详，应立即注射 HBIG 200400 IU ,并同时在不同部位接种一针乙型肝炎 疫苗（20 g）,于1和6个月后分别接种第 2和第3针乙型肝炎疫苗 （各20g）。（四）对患者和携带者的管理在诊断出急性或慢性乙型肝炎时， 应按规定向当地疾病预防控制中心报告， 并建议对患 者的家庭成员进行血清 HBsAg、抗-HBc和抗-HBs检测，并对其中的易感者 （该3种标志物 均阴性者）接种乙型肝炎疫苗。乙型肝炎患者和携带者的传染性

16、高低，主要取决于血液中HBV DNA水平，而与血清ALT、AST或胆红素水平无关。对乙型肝炎患者和携带者的随访见本指南“患者的随访”。对慢性HBV携带者及HBsAg携带者（见本指南“临床诊断”），除不能捐献血液、 组织器官及从事国家明文规定的职业或工种外，可照常工作和学习， 但应定期进行医学随访五、临床诊断既往有乙型肝炎病史或 HBsAg阳性超过6个月，现HBsAg和（或）HBV DNA 仍为阳性 者，可诊断为慢性 HBV感染。根据HBV感染者的血清学、病毒学、生物化学试验及其他 临床和辅助检查结果，可将慢性 HBV感染分为：（一）慢性乙型肝炎1 .HBeAg阳性慢性乙型肝炎 血清HBsAg、

17、HBeAg阳性、抗-HBe阴性，HBV DNA阳 性，ALT持续或反复升高，或肝组织学检查有肝炎病变。2 .HBeAg阴性慢性乙型肝炎 血清HBsAg阳性，HBeAg持续阴性，抗-HBe阳性或阴性， HBV DNA阳性，ALT持续或反复异常，或肝组织学检查有肝炎病变。根据生物化学试验及其他临床和辅助检查结果，上述两型慢性乙型肝炎也可进一步分为轻度、中度和重度45。（二 ）乙型肝炎肝硬化乙型肝炎肝硬化是慢性乙型肝炎发展的结果， 其病理学定义为弥漫性纤维化伴有假小叶 形成。1 .代偿期肝硬化 一般属 Child-Pugh A 级。影像学、生化学或血液学检查有肝细胞合成功能障碍或门静脉高压症（如脾功

18、能亢进及食管胃底静脉曲张）证据，或组织学符合肝硬化诊断，但无食管胃底静脉曲张破裂出血、腹水或肝性脑病等严重并发症。2 .失代偿期肝硬化 一般属 Child-Pugh B 、 C 级。 患者已发生食管胃底静脉曲张破裂出血、 肝性脑病、腹水等严重并发症。亦可将代偿期和失代偿期肝硬化再分为活动期或静止期 45 。（三 ）乙肝病毒携带者1 .慢性 HBV 携带者 多为处于免疫耐受期的 HBsAg 、 HBeAg 和 HBV DNA 阳性者， bb1 年内连续随访3 次以上均显示血清ALT 和 AST 在正常范围，肝组织学检查无明显异常。2 .非活动性 HBsAg 携带者 血清 HBsAg 阳性、 HB

19、eAg 阴性、 抗 -HBe 阳性或阴性， HBV DNA 低于最低检测限， 1 年内连续随访3 次以上， ALT 均在正常范围。肝组织学检查显示：Knodell 肝炎活动指数 （HAI） 1倍正常值上限（ULN）,可 10XULN;也可出现胆红素与 ALT和AST分离现象。3 .血清白蛋白反映肝脏合成功能，慢性乙型肝炎、肝硬化和肝衰竭患者可有血清白蛋白下降。4 .凝血酶原时间（PT）及PTA PT是反映肝脏凝血因子合成功能的重要指标，PTA是 PT 测定值的常用表示方法， 对判断疾病进展及预后有较大价值， 近期内 PTA 进行性降至40%以下为肝衰竭的重要诊断标准之一， 105拷贝/m 1(

20、相当于 2000IU/mL);HBeAg 阴性者，HBV DNA 104 拷贝/m 1(相当于 2000 IU/mL);(2) ALT 2X ULN; 如用干扰素治疗，ALT应W 10XULN ,血清总胆红素应2XULN;(3) ALT 4,或炎症坏死R G2,或纤维化R S2。对持续 HBV DNA 阳性、 达不到上述治疗标准、 但有以下情形之一者， 亦应考虑给予抗 病毒治疗(1)对 ALT 大于正常上限且年龄40 岁者，也应考虑抗病毒治疗(III) 。(2)对 ALT 持续正常但年龄较大者 (40 岁 ) ，应密切随访，最好进行肝活检;如果肝组织学显示Knodell HAI 4,或炎症坏死

21、R G2,或纤维化R S2,应积极给予抗病毒治疗59(II)。(3) 动态观察发现有疾病进展的证据(如脾脏增大)者，建议行肝组织学检查， 必要时给予抗病毒治疗(III) 。在开始治疗前应排除由药物、酒精或其他因素所致的 ALT 升高，也应排除应用降酶药物后 ALT 暂时性正常。在一些特殊病例如肝硬化或服用联苯结构衍生物类药物者，其AST水平可高于ALT ，此时可将AST 水平作为主要指标。十一、干扰素治疗我国已批准普通干扰素(2a, 2b和1b)和聚乙二醇化干扰素 (2a和2b)用于治疗慢性乙型肝炎。荟萃分析表明，普通干扰素治疗慢性乙型肝炎患者，HBeAg血清转换率、HBsAg清除率、肝硬化发

22、生率、HCC发生率均优于未经干扰素治疗者 49。有关HBeAg阴性患者的4 项随机对照试验表明， 治疗结束时应答率为 38%90%,但持久应答率仅为 10%47% (平均 24%) 30, 31( I )。有研究认为，普通IFN- 疗程至少1年才能获得较好的疗效29, 33, 34( n )。国际多中心随机对照临床试验显示，HBeAg阳性的慢性乙型肝炎患者，聚乙二醇化干扰素a-2a(PegIFN-a2a)治疗(87%为亚洲人)48周，停药随访24周时HBeAg血清学转换率为 32%36, 37;停药随访48周时HBeAg血清学转换率可达 43% 50。国外研究显示，对于 HBeAg阳性的慢性乙

23、型肝炎，应用聚乙二醇化干扰素a-2b(PegIFN-a2b)也可取得类似的HBVDNA 抑制、HBeAg血清学转换、 HBsAg消失率51-53。对HBeAg阴性慢性乙型肝炎患者 (60%为亚洲人)用PegIFN-a2a治疗48周，停药后随 访24周时HBV DNA 2104拷贝/mL(相当于2000 IU/mL)的患者为43%38,停药后随访48周时为42%;HBsAg消失率在停药随访 24周时为3% ,停药随访至3年时增加至8%54。(一)干扰素抗病毒疗效的预测因素有下列因素者常可取得较好的疗效：(1)治疗前ALT水平较高;(2) HBV DNA 2 108拷贝/ml;卜4 107 IU/

24、mL (3)女性；(4)病程短；(5)非母婴传播;(6)肝组织炎症坏死较重， 纤维化程度轻;(7)对治疗的依从性好；(8)无HCV、HDV或HIV合并感染;(9)HBV基因A 型;(10)治疗12或24周时，血清HBVDNA 不能卞出50-52, 54(II)。其中治疗前 ALT、HBV DNA水平和HBV基因型，是预测疗效的重要因素55, 56。有研究表明，在 PEG IFN-a2a治疗过程中，定量检测 HBsAg水平或HBeAg水平对治 疗应答有较好预测作用57-59。(二)干扰素治疗的监测和随访治疗前应检查：(1)生化学指标，包括 ALT、AST、胆红素、白蛋白及肾功能;(2)血常 规、

25、尿常规、血糖及甲状腺功能;(3)病毒学标志，包才HBsAg、HBeAg、抗-HBe和HBV DNA 的基线状态或水平;(4)对于中年以上患者，应作心电图检查和测血压;(5)排除自身免疫性疾 病;(6)尿人绒毛膜促性腺激素 (HCG)检测以排除妊娠。治疗过程中应检查：(1)开始治疗后的第1个月，应每12周检查1次血常规，以后每 月检查1次，直至治疗结束;(2)生化学指标，包括 ALT、AST等，治疗开始后每月 1次， 连续3次，以后随病情改善可每3个月1次;(3)病毒学标志，治疗开始后每3个月检测1次HBsAg、HBeAg、抗-HBe和HBV DNA;(4) 其他，每3个月检测1次甲状腺功能、血

26、糖 和尿常规等指标；如治疗前就已存在甲状腺功能异常或已患糖尿病者，应先用药物控制甲状腺功能异常或糖尿病，然后再开始干扰素治疗，同时应每月检查甲状腺功能和血糖水平；（5）应定期评估精神状态，对出现明显抑郁症和有自杀倾向的患者，应立即停药并密切监护。（三）干扰素的不良反应及其处理 511 .流感样症候群 表现为发热、寒战、头痛、肌肉酸痛和乏力等，可在睡前注射IFN-,或在注射干扰素同时服用解热镇痛药。2 .一过性外周血细胞减少 主要表现为外周血白细胞 （中性粒细胞）和血小板减少。如中 性粒细胞绝对计数 0.75X 109/L和（或）血小板 50 X 109/L ,应降低IFN- a剂量;12周后

27、复查，如恢复，则逐渐增加至原量。 如中性粒细胞绝对计数 W0.5X109/L和（或）血小板 30 X109/L,则应停药。对中性粒细胞明显降低者，可试用粒细胞集落刺激因子（G-CSF）或粒细胞巨噬细胞集落刺激因子 （GM-CSF）治疗（出）。3 .精神异常 可表现为抑郁、妄想、重度焦虑等精神病症状。对症状严重者，应及时停 用IFN-,必要时会同神经精神科医师进一步诊治。4 .自身免疫性疾病 一些患者可出现自身抗体，仅少部分患者出现甲状腺疾病（甲状腺功能减退或亢进卜糖尿病、血小板减少、银屑病、白斑、类风湿关节炎和系统性红斑狼疮 样综合征等，应请相关科室医师会诊共同诊治，严重者应停药。5 .其他少

28、见的不良反应 包括肾脏损害（间质性肾炎、肾病综合征和急性肾衰竭等卜心血管并发症（心律失常、缺血性心脏病和心肌病等卜视网膜病变、听力下降和间质性肺炎等，应停止干扰素治疗。（四）干扰素治疗的禁忌证干扰素治疗的绝对禁忌证包括：妊娠、精神病史（如严重抑郁症卜未能控制的癫痫、未戒断的酗酒/吸毒者、未经控制的自身免疫性疾病、失代偿期肝硬化、有症状的心脏病。干扰素治疗的相对禁忌证包括：甲状腺疾病、视网膜病、银屑病、既往抑郁症史，未控 制的糖尿病、高血压，治疗前中性粒细胞计数1.0109/L和（或）血小板计数 50109/L,总胆红素 51 mol/L（特别是以间接胆红素为主者。）十二、核甘（酸）类似物治疗1

29、 一）目前已应用于临床的抗HBV核甘（酸）类似物药物有5种，我国已上市4种。2 .拉米夫定（lamivudine , LAM）国内外随机对照临床试验结果表明，每日1次口服100 mg拉米夫定可明显抑制 HBVDNA水平；HBeAg血清学转换率随治疗时间延长而提高，治疗 1、2、3、4和5年时分别为 16%、17%、23%、28%和35%60;治疗前 ALT水平较高者，其 HBeAg血清学转换率较高 61-64。随机双盲临床试验表明，慢性乙型肝炎伴明显肝纤维化和代偿期肝硬化患者经拉米夫定治疗 3 年可延缓疾病进展、降低肝功能失代偿及肝癌的发生率65, 66 。失代偿期肝硬化患者经拉米夫定治疗后也

30、能改善肝功能， 延长生存期 67-69 。 国外研究结果显示， 拉米夫定治疗儿童慢性乙型肝炎的疗效与成人相似，安全性良好70, 71 。我国临床研究也显示相似的临床疗效和安全性72 。拉米夫定不良反应发生率低， 安全性类似安慰剂。 随治疗时间延长， 病毒耐药突变的发生率增高(第 1、 2、 3、 4 年分别为 14%、 38%、 49%和 66%)60, 72, 73 。3 .阿德福韦酯(adefovir dipivoxil, ADV)国内外随机双盲临床试验表明， HBeAg 阳性慢性乙型肝炎患者口服阿德福韦酯可明显抑制 HBV DNA 复制 74, 75、 促进 ALT 复常、 改善肝组织炎

31、症坏死和纤维化 76 。对 HBeAg 阳性患者治疗1 、 2、 3 年时， HBV DNA1000 拷贝 /mL 者分别为 28%、 45%和 56% ， HBeAg血清学转换率分别为12%、 29%和 43%;耐药率分别为 0%、 1.6%和 3.1%76 。对 HBeAg 阴性患者治疗5 年， HBV DNA1000 拷贝 /mL 者为 67%、 ALT 复常率为69%;治疗4年、 5 年时，有肝脏炎症坏死和纤维化程度改善者分别为 83%和 73%;治疗 5 年时患者的累积耐药基 因突变发生率为 29%、病毒学耐药发生率为 20%、临床耐药发生率为 11%;轻度肌酐升高者 为 3%77-

32、79 。阿德福韦酯联合拉米夫定，对于拉米夫定耐药的慢性乙型肝炎能有效抑制 HBV DNA 、促进 ALT 复常， 且联合用药者对阿德福韦酯的耐药发生率更低80-82 。 多项研究结果显示，对发生拉米夫定耐药的代偿期和失代偿期肝硬化患者，联合阿德福韦酯治疗均有效83-86 。4 .恩替卡韦 (entecavir, ETV)一项随机双盲对照临床试验表明，对于 HBeAg 阳性慢性乙肝患者，恩替卡韦治疗48周时 HBV DNA 下降至 300 拷贝 /mL 以下者为 67%、 ALT 复常者为 68% 、有肝组织学改善 者为72%，均优于接受拉米夫定治疗者;但两组HBeAg 血清转换率相似(21%和

33、 18%)87 。对于HBeAg阴性患者，恩替卡韦治疗48周时HBV DNA下降至PCR检测水平以下者为 90%、 ALT 复常率为78% 、肝组织学改善率为70% 88 。长期随访研究表明， 对达到病毒学应答者，继续治疗可保持较高的 HBVDNA 抑制效果89 。日本一项研究显示恩替卡韦 3 年累积耐药率为 1.7%3.3%90 。研究结果还提示，拉米夫定治疗失败患者使用恩替卡韦每日 1.0mg 亦能抑制 HBV DNA 、 改善生化指标，但疗效较初治者降低，且病毒学突破发生率明显增高 91 ，故不宜再提倡。我国的临床试验结果与以上报道基本相似92, 93 。5 .替比夫定(telbivud

34、ine ， LdT)一项为期 2 年的全球多中心临床试验表明 94, 95 ， HBeAg 阳性患者治疗52 周时，替比夫定组HBV DNA 下降至PCR法检测水平以下者为60.0%、ALT复常率为77.2%、耐药发生率为 5.0%、 肝组织学应答率为 64.7% ， 均优于拉米夫定治疗组， 但其 HBeAg 血清转换 率(22.5%)与后者相似;HBeAg 阴性患者治疗52 周时，其 HBV DNA 抑制、 ALT 复常率及耐药发生率亦优于拉米夫定组。治疗2 年时，其总体疗效( 除 HBeAg 消失及血清转换率外)和耐药发生率亦优于拉米夫定组94。我国的多中心临床试验也表明其抗病毒活性和耐药

35、发生率均优于拉米夫定96。国内外临床研究提示，基线 HBV DNA109拷贝/mL及ALT 2ULN的HBeAg阳性患者，或HBV DNA107 拷贝/mL的HBeAg阴性患者，经替比 夫定治疗24周时如达到HBVDNA 300拷贝/mL ,治疗到1年、2年时有更好的疗效和较 低的耐药发生率97, 98。替比夫定的总体不良事件发生率和拉米夫定相似，但治疗52周和104周时发生3-4级肌酸激酶（CK）升高者为分别7.5%和12.9%,而拉米夫定组分别为 3.1%和4.1%94, 95。6 .替诺福韦酯（tenofovir disoproxil fumarate , TDF）TDF与阿德福韦酯结构

36、相似，但肾毒性较小，治疗剂量为每日300mg o本药在我国尚未被批准上市。在一项随机双盲对照临床试验中，TDF或ADV治疗HBeAg阳性患者 HBVDNA400拷贝/mL者分另1J为76%和13%, ALT复常率分别为 68%和54%;对HBeAg阴性慢性乙型肝 炎48周时HBVDNA400 拷贝/mL者分另为93%和63%;该研究显示抑制 HBV的作用优于 ADV ,未发现与替诺福韦酯有关的耐药突变99。持续应用替诺福韦酯治疗3年时，72%的HBeAg阳性患者和87% HBeAg阴性患者血清 HBVDNA400 拷贝/mL,亦未发现耐药变异 100。（二）核甘（酸）类似物治疗的相关问题1 .

37、治疗前相关指标基线检测：（2）生化学指标，主要有 ALT、AST、胆红素、白蛋白等;（2） 病毒学标志，主要有 HBV DNA和HBeAg、抗-HBe;（3）根据病情需要，检测血常规、血清肌 酊和肌酸激酶等。如条件允许，治疗前后最好行肝穿刺检查。2 .治疗过程中相关指标定期监测：（1）生化学指标，治疗开始后每月1次、连续3次，以后随病情改善可每 3个月1次;（2）病毒学标志，主要包括HBV DNA和HBeAg、抗-HBe, 一 般治疗开始后1-3个月检测1次，以后每3-6个月检测1次;（3）根据病情需要，定期检测血 常规、血清肌酊和肌酸激酶等指标。3 .预测疗效和优化治疗：有研究表明，除基线因

38、素外，治疗早期病毒学应答情况可预测 其长期疗效和耐药发生率98, 101 o国外据此提出了核甘（酸）类似物治疗慢性乙型肝炎的路 线图卞念102,强调治疗早期病毒学应答的重要性，并提倡根据HBV DNA监测结果给予优化治疗。但是，各个药物的最佳监测时间点和判断界值可能有所不同。而且，对于应答不 充分者，采用何种治疗策略和方法更有效，尚需前瞻性临床研究来验证。4 .密切关注患者治疗依从性问题：包括用药剂量、使用方法、是否有漏用药物或自行停药等情况，确保患者已经了解随意停药可能导致的风险，提高患者依从性。5 .少见、罕见不良反应的预防和处理：核甘（酸）类似物总体安全性和耐受性良好，但在临床应用中确有

39、少见、罕见严重不良反应的发生，如肾功能不全、肌炎、横纹肌溶解、乳酸 酸中毒等，应引起关注。建议治疗前仔细询问相关病史，以减少风险。对治疗中出现血肌酊、CK或乳酸脱氢酶明显升高，并伴相应临床表现者如全身情况变差、明显肌痛、肌无力等症 的患者，应密切观察，一旦确诊为尿毒症、肌炎、横纹肌溶解或乳酸酸中毒等，应及时停药 或改用其它药物，并给予积极的相应治疗干预。十三、免疫调节治疗免疫调节治疗有望成为治疗慢性乙型肝炎的重要手段，但目前尚缺乏疗效确切的乙型肝炎特异性免疫疗法。胸腺肽a1可增强机体非特异性免疫功能、不良反应小、耐受性良好，对于有抗病毒适应证，但不能耐受或不愿接受干扰素或核甘（酸）类似物治疗的

40、患者，如有条件可用胸腺肽a 1 1.6mg,每周2次，皮下注射，疗程 6个月（II-3）103, 104。胸腺 肽a 1联合其他抗乙型肝炎病毒药物的疗效尚需大样本随机对照临床研究验证。十四、中药及中药制剂治疗中医药制剂治疗慢性乙型肝炎在我国应用广泛，对于改善临床症状和肝功能指标有定效果，但尚需设计严谨、执行严格的大样本随机对照临床研究来验证其抗病毒效果。卜五、抗病毒治疗推荐意见 （一）慢，f HBV携带者和非活动性 HBsAg携带者慢，fHBV携带者暂时不需抗病毒治疗。但应每36个月进行生化学、病毒学、甲胎蛋白和影像学检查，若符合抗病毒治疗适应证，可用IFN- 或核甘（酸）类似物治疗（n-2）

41、。对年龄40岁，特别是男性或有 HCC家族史者，即使 ALT正常或轻度升高，也强烈 建议做肝组织学检查确定其是否抗病毒治疗。非活动性HBsAg携带者一般不需抗病毒治疗，但应每6个月进行一次生化、HBVDNA、AFP及肝脏超声显像检查。（二）HBeAg阳性慢性乙型肝炎患者1 .普通IFN-35 MU ,每周3次或隔日1次，皮下注射，一般疗程为6个月（I）。如有应答，为提高疗效亦可延长疗程至1年或更长51（II）。可根据患者的应答和耐受情况适当调整剂量及疗程；如治疗6个月仍无应答，可改用或联合其他抗病毒药物。2 .聚乙二醇IFN-a 2a 180 g,每周1次，皮下注射，疗程 1年（I）。具体剂量

42、和疗 程可根据患者的应答及耐受性等因素进行调整。3 .聚乙二醇IFN-a 2b 1.01.5科g/kg ,每周1次，皮下注射，疗程 1年（I）。具体剂量 和疗程可根据患者的应答及耐受性等因素进行调整。4 .拉米夫定100 mg,每日1次口服。在达到HBV DNA 低于检测下限、ALT复常、HBeAg血清学转换后，再巩固至少1年（经过至少两次复查，每次间隔6个月）仍保持不变、且总疗程至少已达 2年者，可考虑停药84（II），但延长疗程可减少复发。5 .阿德福韦酯10 mg,每日1次口服。疗程可参照拉米夫定 84 （II）。6 .恩替卡韦0.5 mg,每日1次口服。疗程可参照拉米夫定。7 .替比夫

43、定600 mg,每日1次口服。疗程可参照拉米夫定。（三）HBeAg阴性慢性乙型肝炎患者此类患者复发率高，疗程宜长（I）。最好选用干扰素类或耐药发生率低的核甘（酸）类似物治疗。1 .普通IFN-剂量用法同前，疗程至少 1年（I）。2 .聚乙二醇IFN-a2a 180 g,剂量用法同前，疗程至少1年（I）。具体剂量和疗程可根据患者耐受性等因素进行调整。3 .拉米夫定、阿德福韦酯、恩替卡韦和替比夫定剂量用法同前，但疗程应更长：在达到HBV DNA 低于检测下限、ALT正常后，至少在巩固 1年半（经过至少3次复查，每 次间隔6个月）仍保持不变、且总疗程至少已达到2年半者，可考虑停药76（II）。由于停

44、药后复发率较高，可以延长疗程。（四）代偿期乙型肝炎肝硬化患者HBeAg阳性者的治疗指征为 HBV DNA R104拷贝/mL, HBeAg阴性者为 HBV DNA R 103拷贝/mL, ALT正常或升高。治疗目标是延缓或降少肝功能失代偿和HCC的发生。因需要较长期治疗，最好选用耐药发生率低的核甘（酸）类似物治疗，其停药标准尚不明确。干扰素因其有导致肝功能失代偿等并发症的可能，应十分慎重。如认为有必要，宜从小剂量开始，根据患者的耐受情况逐渐增加到预定的治疗剂量（III）。（五）失代偿期乙型肝炎肝硬化患者对于失代偿期肝硬化患者，只要能检出HBV DNA ,不论ALT或AST是否升高，建议在知情同

45、意的基础上，及时应用核甘（酸）类似物抗病毒治疗，以改善肝功能并延缓或减少肝移植的需求。因需要长期治疗，应好选用耐药发生率低的核甘（酸）类似物治疗，不能随意停药，一旦发生耐药变异，应及时加用其他已批准的能治疗耐药变异的核甘（酸）类似 物（II-2）。(D)o干扰素治疗可导致肝衰竭，因此，对失代偿期肝硬化患者属禁忌证 （六）核甘（酸）类似物耐药的预防和治疗1 .严格掌握治疗适应证：对于肝脏炎症病变轻微、难以取得持续应答的患者（如ALT正常、 HBeAg 阳性的免疫耐受期 ） ， 特别是当这些患者 30 岁时， 应当尽量避免使用核苷（酸 ）类似物治疗。2 .谨慎选择核苷（酸）类药物：如条件允许，开始

46、治疗时宜选用抗病毒作用强和耐药发生率低的药物。3 . 治疗中密切监测、 及时联合治疗： 定期检测 HBV DNA ， 以及时发现原发性无应答或病毒学突破。对合并HIV 感染、肝硬化及高病毒载量等早期应答不佳者，宜尽早采用无交叉耐药位点的核苷（酸）类药物联合治疗。4 .一旦发现耐药，尽早给予救援治疗：对于接受拉米夫定治疗的患者，一旦检出基因型耐药或 HBV DNA 开始升高时就加用阿德福韦酯联合治疗， 抑制病毒更快、 耐药发生较少、临床结局较好95 。关于其他药物耐药患者的治疗临床研究相对较少，有关的治疗推荐意见主要根据体外研究结果120 。对于替比夫定、恩替卡韦发生耐药者，亦可加用阿德福韦酯联

47、合治疗。对于阿德福韦酯耐药者，可加拉米夫定、替比夫定联合治疗;对于未应用过其它核苷类似物者，亦可换用恩替卡韦。对于核苷（酸）类发生耐药者，亦可考虑改用或加用干扰素类联合治疗，但应避免替比夫定和 PEG-IFN 联合应用，因为可导致外周神经肌肉疾 病。5 . 尽量避免单药序贯治疗： 有临床研究显示， 因对某一核苷（酸）类发生耐药而先后改用其它苷（酸 ）类药物治疗，可筛选出对多种苷（酸 ）类耐药的变异株。因此，应避免单药序贯治疗十六、特殊情况的处理（一）经过规范的普通干扰素a或聚乙二醇化干扰素a治疗无应答的慢性乙型肝炎患者， 若有治疗指征可以选用核甘（酸）类似物再治疗（I）。（二 ）对于核苷 （酸

48、）类似物规范治疗后原发性无应答的患者，即治疗至少6 个月时血清HBV DNA 下降巾I度2 log10,应改变治疗方案继续治疗（出）。（三） 应用化疗和免疫抑制剂治疗的患者对于因其他疾病而接受化疗、免疫抑制剂治疗的患者，应常规筛查HBsAg; 若为阳性，即使 HBV DNA 阴性和 ALT 正常， 也应在治疗前1 周开始服用拉米夫定或其他核苷（酸）类似物。对 HBsAg 阴性、抗 HBc 阳性患者，在给予长期或大剂量免疫抑制剂或细胞毒药物 （特别是针对 B 或 T 淋巴细胞单克隆抗体）治疗时，应密切监测HBV DNA 和 HBsAg ， 若出现阳转则应及时加用抗病毒治疗105 。在化疗和免疫抑

49、制剂治疗停止后， 应根据患者病情决定停药时间 （II-1, II-3） ： （1）对于基线 HBV DNA2 000 IU/mL）的患者，应当持续治疗到和免疫功能正常慢性乙型肝炎患者同样的停药标准（出）。（3）对于预期疗程w 12个月的患者，可以选用拉米夫定（I）或替比夫定（出）。（4）对于预期疗程更长的患者，应优先选用恩替卡韦或阿德福韦酯（m）o （5）核甘（酸）类似物停用后可出现复发，甚至病情恶化，应予以高度重视。（6）干扰素有骨髓抑制作用，应当避免选用。（四 ）HBV/HCV 合并感染患者的治疗对此类患者应先确定是那种病毒占优势，然后决定如何治疗。如患者 HBV DNA 104 拷贝 /

50、mL ，而HCV RNA 测不到，则应先治疗HBV 感染。对 HBV DNA 水平高且可检测到HCV RNA 者，应先用标准剂量聚乙二醇化干扰素和利巴韦林治疗 3个月，如 HBV DNA 无 应答或升高，则加用拉米夫定或恩替卡韦或阿德福韦酯治疗。（m）o对一过性或轻微 ALT（五 ）HBV 和 HIV 合并感染患者的治疗对于符合慢性乙型肝炎抗病毒治疗标准的患者应当实施治疗升高（12XULN）的患者，应当考虑肝活检（11-3）。对于未进行HAART 治疗和近期不需要进行HAART 治疗的患者 （CD 4500/mm3） ， 应选用无抗HIV活性的药物进行抗乙型肝炎病毒治疗，例如聚乙二醇化干扰素”

51、或阿德福韦酯。对于正在接受有效HARRT 治疗的患者，若 HARRT 方案中无抗乙型肝炎病毒药物，则可选用聚乙二醇化干扰素a或阿德福韦酯治疗（n -3）。对于拉米夫定耐药患者，应当加用阿德福韦酯治疗（出）。当需要改变HAART 方案时，除非患者已经获得 HBeAg 血清转换、并完成了足够的巩固治疗时间，不应当在无有效药物替代前就中断抗乙型肝炎病毒的有效药物（n -3）。（六 ）乙型肝炎导致的肝衰竭由于大部分急性乙型肝炎呈自限性经过， 因此不需要常规抗病毒治疗。 但对部分重度或迁延、有重症倾向者，应该给予抗病毒治疗（III） 。HBV 感染所致的肝衰竭，包括急性、亚急性、慢加急性和慢性肝衰竭，只

52、要HBVDNA可检出，均应使用核苷（酸）类似物抗病毒治疗106（III） 。（七）乙型肝炎导致的原发性肝细胞癌（HCC）初步研究显示， HCC 肝切除术时HBV DNA 水平是预测术后复发的独立危险因素之一107 ，且抗病毒治疗可显著延长肝癌患者的生存期 108 ，因此，对 HBV DNA 阳性的非终 末期 HCC 患者建议应用核苷（酸）类似物抗病毒治疗。（八 ）肝移植患者对于拟接受肝移植手术的 HBV 相关疾病患者，如 HBV DNA 可检测到，最好于肝移植术前13个月开始服用拉米夫定，每日 100 mg 口服;术中无肝期给予 HBIG;术后长期使用 拉米夫定和小剂量 HBIG （第1周每日

53、800 IU ,以后每周800 IU至每月应用800 U） （II）,并 根据抗-HBs水平调整 HBIG剂量和用药间隔（一般抗-HBs谷值浓度应大于100150mIU/mL ,术后半年内最好大于 500 mIU/mL）,但理想的疗程有待进一步确定（II-1）。对于发生拉米夫定耐药者，可选用其他已批准的能治疗耐药变异的核甘（酸）类似物。另外，对于复发低危者（肝移植术前HBVDNA阴性，移植后2年HBV未复发），可考虑采用拉米夫定 加阿德福韦酯联合预防（II）（九）妊娠相关情况处理育龄期女性慢性乙型肝炎患者，若有治疗适应症，未妊娠者可应用干扰素或核甘（酸）类似物治疗，并且在治疗期间应采取可靠措施

54、避孕（I）。在口服抗病毒药物治疗过程中发生妊娠的患者，若应用的是拉米夫定或其它妊娠B级药物（替比夫定或替诺福韦），在充分告知风险、权衡利弊、患者签署知情同意书的情况下， 治疗可继续。妊娠中出现乙型肝炎发作者，视病情程度决定是否给予抗病毒治疗，在充分告知风险、 权衡利弊，患者签署知情同意书的情况下，可以使用拉米夫定，替比夫定或替诺福韦治疗 （III）。（十）儿童患者对于12岁以上（体重A 35kg）慢性乙型肝炎患儿， 其普通IFN- 治疗的适应证、疗效及 安全性与成人相似53,剂量为36 MU/m2 ,最大剂量不超过 10 MU/m2 （ n ）。在知情同意 的基础上，也可按成人的剂量和疗程用拉米夫定治疗（I）,或阿德福韦酯109。十七、抗炎、抗氧化和保肝治疗HBV所致的肝脏炎症坏死及其所致的肝纤维化是疾病进展的主要病理学基础。甘草酸 制剂、水飞蓟素制剂、多不饱和卵磷脂制剂以及双环醇等，有不同程度的抗炎、抗氧化、保 护肝细胞膜及细胞器等作用，临床应用可改善肝脏生化学指标 （n-2, II-3） o抗炎保肝治疗只是综合治疗的一部分，并不能取代抗病毒治疗。对于 ALT明显升高者 或肝组织