HIV、AIDS的研究进展简介

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1、.曾耀英暨南大学组织移植与免疫教育部重点实验室主任一、HIV/AIDS的研究进展简介1-5艾滋病（acquiredimmunodeficiencysyndrome，AIDS）无疑是人类空前最严重的疾病，这不仅仅是因为它是一种流行范围最广的传染病，而且它还是一种死亡率几乎高达100的疾病。自从1983年证实人类免疫缺陷病毒（humanimmunodeficiencyvirus，HIV）是AIDS的病因以来，20多年过去了，HIV病（从HIV感染到AIDS发病整个病程称作“HIV病”，即“HIVdisease”）的流行还丝毫没有出现减弱的趋势。2003年是HIV感染人数和AIDS死亡人数达历史的高

2、峰。根据世界卫生组织的报告（表1，2），2003年全球大约有5百万人感染了HIV，平均每天15,000人，其中增幅最大的是撒哈拉沙漠以南的非洲地区，其次是亚太区（主要是印度和中国）。全球HIV感染现时累积人数达4千万，其中95的感染者居住在发展中国家，AIDS死亡人数达3千万。单是2003年全球就有3百万人死于AIDS。据估计，从现在到2010年，全球还可能有另外的4千5百万人被感染。AIDS是人类医学史上最大规模的流行病。在撒哈拉沙漠以南非洲地区，HIV的流行率为7.5-8.5，累积感染率高达50。它正在威胁着世界的安全，对人类的生存所带来的负面影响难以想象。然而，我们相信：只要全人类都意识

3、到问题的严重性，依靠科学就一定能征服AIDS。就单一病因的疾病而言，HIV/AIDS的研究最为深入。在全球范围内集中了数以万计的顶尖科学家，在病因学、分子病毒学、自然史学、流行病学、免疫学、药物学、发病学和临床医学等领域进行广泛而精细的研究，已发表的论文达125,000多篇。HIV/AIDS的科学研究突出的特点是多学科联合和互动，基础与临床密切结合。AIDS药物研究的丰硕成果，就是上述特点的最好的例子。蛋白酶抑制剂和HIV入胞阻断剂的研究经历：从药靶的确定、表达、纯化到晶体图像的绘制、计算机分子建模、候选药物的设计；从实验室药理学和药物学研究到临床试验。这是一个漫长而艰难的历程，如果缺乏人类的

4、大合作精神是绝对不可能的。在过去的20多年里，HIV/AIDS研究已经取得不少成果（表3），其中最具影响力的成果有：明确鉴定HIV是AIDS的病因；明确鉴定CD4、CCR5和CXCR4是HIV的细胞受体；建立高效抗逆转录病毒疗法（highlyactiveanti-retroviraltherapy,HAART）。AIDS病因鉴定是一切后续研究的基础；HIV进入细胞所依赖的分子的鉴定，使我们能够研究出阻止病毒进入细胞的药物；由于HAART的引入，AIDS的病死率大幅下降（图1）。因此，人们曾期待HAART能带来奇迹，通过抗逆转录病毒治疗清除感染者体内的HIV。人们很快就发现：由于病毒突变而产生耐

5、药，由于病毒潜伏药物无法发挥作用。虽然使用HAART治疗可以大幅降低血浆病毒载量，但是一旦停药，很快就大幅攀升。此外，现有抗逆转录病毒药物毒副作用明显，治疗方案复杂，使HAART的治疗难以实施。因此，研制毒副作用小、价格低的药物，不但有益于患者，而且也会有助于阻止疾病的进一步传播。在过去的20年里，尽管科学家已经做了大量尝试，以发展预防性疫苗。迄今还没有任何一个临床方案获得成功。在过去20多年里人们从未停止过免疫治疗的尝试，尽管已有不少报道指出，某些免疫治疗方案能增强感染者体内针对HIV的免疫应答，但是迄今尚缺乏肯定临床疗效的依据。科学家已经意识到，无论是HAART治疗的“不彻底性”，或者疫苗

6、研制失败，或者免疫治疗无效，均可归因于人们对HIV与人体免疫系统相互作用的规律性等问题缺乏真正意义上的了解。这些问题可归纳为：HIV感染是如何使CD4+T细胞（CD4HTL）丢失？是HIV的直接的细胞致病性（cytopathogenicity）起主导性作用？或者是慢性免疫活化加速T细胞凋亡起主导性作用？CD8+T细胞是如何失去清除病毒的功能？是病毒突变产生免疫逃逸？或者是CD8+T细胞（CD8+CTL）成熟、分化异常导致功能缺陷？HIV原病毒DNA（proviralDNA）在休止CD4+T细胞内潜伏与免疫记忆的机制有什么区别？通过活化这些细胞是否有助于清除潜伏的HIV？HIV通过突变以适应宿主

7、的环境是好事？或者是坏事？近年的研究结果已经开始揭示隐藏这些问题底下的分子细节。正是这些知识，使我们能够改善现有的药物研发策略和临床治疗方案，以实现彻底清除体内HIV乃至消灭艾滋病的目标。近年的研究进展给我们留下非常深刻的印象：HIV感染是AIDS发生和发展的原始动因，而普遍性免疫过度活化是AIDS发展的推动因素。后者不但给HIV提供更多易感细胞（活化的CD4+HTL最容易感染HIV），而且可以通过免疫活化所产生的促炎细胞因子（proinflammatorycytokines）和促凋亡分子（proapoptoticmolecules）导致过强的旁观者（bystander）性免疫病理学损害，还可

8、以通过活化诱导细胞凋亡（activation-inducedcelldeath）机制导致包括CD4+HTL和CD8+CTL在内的淋巴细胞大量丢失，最终导致系统性免疫功能缺陷；HIV原病毒在休止CD4+HTL内潜伏机制与免疫记忆的机制是相同的，通过活化这些细胞是有助于清除潜伏的HIV。实施以免疫调节为基础的新“鸡尾酒”治疗策略的时代已经到来。我们用“喘可治”注射液对人的T淋巴细胞进行了深入的研究，结果表明：“喘可治”对人的静止T细胞具有弱的活化作用和抗凋亡的作用，而对人的活化T细胞（包括SIV刺激）具有较强抑制的作用，从而证实“喘可治”具有真正意义上的“双向”调节作用。根据HIV感染的致病性和A

9、IDS发病机制的新学说“免疫活化细胞凋亡”论的观点，抑制普遍性免疫过度活化，同时保护CD4+HTL和CD8+CTL免于发生大规模的凋亡，将是HIV/AIDS治疗概念上的革命性策略。既然“喘可治”对人的T细胞具有抗活化和抗凋亡作用，那么意味着“喘可治”将可能为上述革命性治疗理念的实施提供可操作的载体。“喘可治”对人的静止T细胞具有弱的活化作用，那么它还可能有助于激活潜伏在休止CD4+HTL内的病毒以便于清除的作用。此外，“喘可治”对于地塞米松和环磷酰胺在外内外诱导的凋亡具有保护作用，对放射同位素照射损伤CD34造血干细胞也具有保护作用。初步的的试验表明，“喘可治”具有治疗艾滋病的细胞和分子免疫学

10、基础。二、HIV的分子病毒学、分子流行病学和分子演变的研究进展及其启示6-101.HIV的分子病毒学研究进展广义的分子病毒学包含病毒分子解剖学、病毒分子生理学、病毒分子生物化学、病毒分子病理学和病毒分子遗传学（病毒的分子演变）等领域。1981年发现第1例AIDS，1983年分离并鉴定HIV是AIDS的病原体，1985年完成了HIV病毒基因组的测序。HIV是动物逆转录病毒的慢病毒（lentivirusfamily）家族成员之一。这类病毒的特点包括：长期潜伏和短期细胞病变效应相兼；病程发展缓慢和致死性消耗。图2显示HIV的3维结构、基因组结构及其转录子和蛋白。HIV-1是一种人类逆转录病毒，它的基

11、因组长度大约为9.3kb,包含3个结构基因和6个调节基因,编码16个蛋白。每个蛋白的功能已经基本清楚（图3和图4）。2.HIV的分子流行病学研究进展在HIV各种传播途径中，以异性间的性行为为基础的传播的比例最高，占80。尽管HIV已经流行了20多年，尽管在世界范围内每天的感染人数高达15,000人，然而关于连接HIV病毒接触和感染发生之间的分子事件，直至今天才开始有所了解。在研究HIV播散过程中，在个体之间HIV主要是通过“性突触”（sexualsynapse）传播的，而在宿主体内HIV主要是通过“免疫突触”(immunologicalsynapse)播散的。要阻断HIV的性传播，就必须了解：

12、HIV的播散机制、HIV的靶细胞以及病毒与靶细胞的粘附和融合的分子过程。这些知识对我们研发阻止HIV进一步播散的新的药物是非常有价值的。如图5所显示，HIV性传播大致包括几个步骤：病毒跨越粘膜屏障；HIV与宿主细胞相互作用并形成局部感染；感染了病毒的细胞及游离病毒播散到引流淋巴结，并且在那里建立起稳定的感染病灶；通过淋巴输出导管和胸导管把病毒播散到其他组织、器官。宿主的免疫系统可在上述各个阶段阻止HIV的播散。上述过程的各个环节以及它们所涉及的每一分子对，都是目前预防病毒播散药物研究的靶环节或靶分子。图6显示HIV跨粘膜传播的可能机制；图7显示HIV杀灭化合物可能产生作用的机制；图8显示HIV

13、与宿主细胞的靶向粘附和融合的基本过程；图9显示HIV杀灭化合物的可能靶点和正在研发中化合物。3.HIV的分子演变研究进展HIV演变（HIVevolution）研究包括：演变原因（突变和重组）的研究，演变结果（抗药性和免疫逃逸的形成）的研究，以及演变过程（宿主内和宿主间演变）的研究。基于HIV基因组及某些基因序列的系统发生分析是病毒宿主内、宿主间演变、病毒跨种传播的重要工具。进化树分析使我们知道HIV的起源，只有知道它从哪里来，才可能预见它将来可能到那里去，才可能预见HIV/AIDS可能的最终结局。现有证据清楚地表明：HIV-1和HIV-2都是起源于非洲的灵掌目动物，但转移到人类的确切时候尚难以

14、确定。现已分离出20种猿免疫缺陷病毒（simianimmunodefiencyvirus，SIV）。SIV与HIV密切相关，其种系发生分析结果见图10。HIV和SIV都是灵掌目动物的逆转录病毒。HIV/AIDS的治疗和消灭的难点在于HIV的快速演变。快速演变使HIV具有极大的多样性（diversity）。有时候病原体的基因组发生了很小的变化，就可以使该病原体的特性发生很大的改变。小鼠感染淋巴细胞性脉络丛脑膜炎病毒模型的情况就是一个突出的例子。相同遗传背景的小鼠感染同一（淋巴细胞性脉络丛脑膜炎）病毒的两个相关克隆，而这两克隆的差别只有3个碱基和2个氨基酸，而病程就可以完全不一样，或者病毒完全被清

15、除，或者宿主终生携带病毒。这种情况也完全可以在HIV感染中发生。我们可以把HIV的多样性想象成为人们必须要面对的许多种相似而不相同病原体所引发的感染性疾病，其困难是可以想象的。在HIV演变的研究过程中，人们找到一些非常有价值的信息。研究结果表明，已经分离出来20种SIV，对其天然宿主都不显示出致病性，在实验室里把SIV注射给亚洲短尾猴以建立HIV疾病模型的情况应该另当别论。然而，HIV感染人类其致病性是那么明显。这两种情况的比较性研究，不仅正在加深使我们对HIV感染致病性的关键所在的了解，而且为制备疫苗病毒株的选择提供依据。图11和图12显示宿主内和宿主间的HIV演变的比较性分析。在人类基因组

16、中，45序列是来源于其它寄生生物的可转移的DNA元件，8的序列由不活化和不完整的逆转录病毒序列组成。有证据表明，HIV正在发生适应性变化。HIV能否在将来某一时间之后也变成我们基因组的固有成分呢？这是值得思索的。HIV是目前所知演变最快的微生物之一。其分子遗传机理为：由于其逆转录酶的“不忠实性”，在把病毒RNA逆转录成为原病毒DNA时，常常用错碱基而导致突变，每个基因组1个复制周期就产生1个突变，而且HIV复制的速度非常高，每天可产生10101012个新病毒子；HIV的逆转录酶还常常转换模板，估计每个基因组复制一次可发生3次重组；RNAPolII聚合酶从原病毒DNA转录成RNA时也常常出错；自

17、然选择进一步增加上述演变的频率。由于免疫选择的压力而加速免疫逃逸克隆的产生，药物选择压力增加耐药克隆的形成。这些概念对设计HIV感染的防治非常有价值。三、HIV-1感染发病机制研究进展及新概念11-221.病毒与宿主的相互作用：两个层次的冲突，两个层次的适应尽管关于病毒的起源目前还不十分清除，但是关于病毒起源的小细胞寄生于大细胞的“逆行演变学说”(hypothesisofretrogradeevolution)相对来说有较多依据支持。该学说认为，病毒的起源于寄生于体积较大、结构较复杂的细胞内的小细胞，如原核细胞。随时间的推移，这种寄生的小细胞变得越来越依赖于宿主细胞，最后演变成为不能独立繁衍的

18、病毒。HIV与其宿主在两个层面上出现相互作用，也就是说可能出现两个层面的冲突和适应。在宿主细胞资源利用上，病毒与宿主细胞可能出现冲突，病毒的致细胞病变的活性（cytopathogenicity）就是这个层次冲突的结果；在宿主细胞资源利用上，病毒与宿主细胞也可能发生相互适应，病毒演变成为良性感染病毒就是这种适应的结果；在免疫相容性上，病毒与宿主免疫系统可能发生冲突，病毒的免疫致病活性（immunopathogenicity），就是这个层次冲突的结果；在免疫相容性上，病毒与宿主免疫系统也可以出现相互适应，病毒的免疫原性减弱以及免疫无反应性就是这个层次适应的结果。正是病毒与宿主在两个层次的冲突和适应

19、决定HIV感染和AIDS的发生和发展。2.病毒与宿主相互作用的细胞层次目前已经报道的HIV感染的细胞类型包括：CD4HTL、巨噬细胞（Mf）和树突状细胞（dendriticcell,DC）。由于这些细胞都是免疫系统的核心资源，可以想象HIV的感染对宿主的免疫系统所造成的破坏是何等严重。在普通感冒，人体免疫系统以0的死亡代价清除普通感冒病毒（普通感冒有30的病例的病因是冠状病毒）；在SARS，人体免疫系统以10的死亡代价清除SARS冠状病毒；在AIDS，人体免疫系统以100的死亡代价也无法清除HIV。同样都是RNA病毒所引起的感染，但结果却如此的不一样。究其原因，除了病毒的毒性有差别外，病毒所感

20、染的靶细胞的不同以及它们的生活周期的差异可能是造成疾病的结局不一样的最主要的原因。如图13和图14所示，被HIV感染的细胞包含：三种不同状态的CD4HTL（活化态、G1静止态和G0期休眠态）、Mf和两种不同来源的DC（DC和淋巴滤泡DC）。它们具有：不同的HIV复制的支持能力、不同的寿命，接受CTL的免疫监管度不一样，因而也形成对血浆病毒载量具有着不同的贡献度，以及对疾病的发展有着不同的影响度。HIV在活化的（activated）CD4HTL复制效率高，它是血浆病毒载量最主要的贡献者。HIV在活化T细胞所产生的致细胞病变作用（cytopathiceffect）最强，所以这种T细胞存活时间最短。

21、阈下刺激（如细胞因子）可以使T细胞进入细胞周期的G1期，但这种强度的信号不足以使细胞完成整个分裂周期，这种情况下细胞基因表达的格局和丰度只能支持能少量病毒的复制。与活化T细胞的情况相比，HIV在G1期静止T细胞的复制速度及致细胞病作用明显减弱，因而细胞的存活时间也延长。感染了HIV的G0期休眠T细胞无病毒复制也无转录活动，病毒以原病毒（proviral）DNA的形式存在于宿主细胞基因组中。由于休眠T细胞对HIV感染的缺乏容许性，估计其基因组的原病毒是在细胞进入休眠态之前就整合进去的。休眠T细胞的原病毒活化是HAART治疗停止后血浆病毒载量重先升高的病毒来源。Mf是隐蔽的病毒库。在一般的情况下，

22、Mf几乎不发生细胞分裂，按理HIV的cDNA是无法整合Mf的基因组里，事实上Mf的基因组确实存在HIV的原病毒DNA。推测HIV的原病毒DNA通过另一套机制进入Mf的染色体基因组中。Mf内的胞泡（vesicularcompartment）具有稳定地储存HIV的特性。Mf对HIV的病毒的致细胞病变作用不敏感，而且其存活时间相当长。在感染个体，虽然Mf的病毒释放量只有T细胞的110100，但是HIV通过病毒蛋白Nef改变感染了HIV的Mf的生理特性，而使它成为使CD4HTL感染的持久播散者。DC可以直接感染和释放HIV。DC在HIV感染和播散中所起的作用最为显赫。DC通过其表面分子DC-SIGN结

23、合和内吞HIV病毒子，并且通过与CD4HTL的细胞接触产生跨细胞感染（transinfection）。有关DC-SIGN的作用机理将在药物研发的章节加以讨论。3.病毒与宿主相互作用的分子层次关于HIV这台毒工作机器的运作原理是通过研究那些在病毒复制时被利用的细胞蛋白性配体而变得越来越清楚的。如前所述，HIV基因组包含3个结构基因和6个调节基因。所有这些基因都可能在某些环节参与HIV工作机器的运作。然而，HIV工作机器的运作还受到细胞的病毒蛋白性配体的正调节和负调节。图15总结了对HIV复制产生正调节（促进作用）和负调节（抑制作用）的细胞蛋白。现已证明，宿主细胞内有不少细胞蛋白促进病毒复制。首先

24、，HIV通过以细胞的CD4分子作为受体，以趋化因子受体（chemokinerecaptors）CCR5和CXCR4作为共受体（coreceptors）的机制而进入细胞内。在此分子机制的基础上，已经开发出不少阻断HIV进入靶细胞的候选药物，其中T-20已经进入临床应用。T细胞活化核因子（nuclear factorofactivatedTcells,NFAT）是一种细胞转录因子，又是HIV逆转录的共因子（cofactor）。在休眠T细胞内，NFAT的数量有限，因而HIV的转录受到抑制。有关以NFAT为靶点的药物研发将在有关章节中论述。细胞内BAF、HMGly等几个蛋白因子被发现可能在H

25、IV原病毒DNA整合到宿主细胞染色体的过程中具有共因子的作用。这些细胞蛋白帮助HIV原病毒DNA在恰当的基因组地点整合，从而保证基因适当表达。在研究是什么细胞蛋白影响HIV的主要调节蛋白Tat和Rev时，人们发现Tat能募集一种名叫cyclin-T1的周期蛋白，后者能大大的提高病毒的转录效率。病毒蛋白Rev在把病毒RNA从细胞核转移到翻译的地点起到非常重要的作用，而Rev这一功能的发挥需要一种名叫CRM-1的核输出细胞蛋白。同样，已经证明宿主细胞内有一些细胞蛋白能抑制病毒复制。4.HIV感染的致病性和AIDS发病机制的新观点尽管在过去的20年里，HIV/AIDS科学有了很大的进展，但是关于HI

26、V感染的发生和AIDS的发病机制还很含糊。正是这个原因，HIV/AIDS的防治措施有时显得相当软弱无力，而彻底清除HIV感染的目标也变得遥不可及。然而，近年来出现一些和传统概念相悖的观点。这些知识可能对HIV/AIDS的防治产生深刻的影响。AIDS最主要的特征是CD4HTL丢失，最终使感染者完全丧失免疫功能。AIDS也因此而得名。自从1981年发现AIDS以来，科学家们就一直没停止过努力查明HIV感染导致AIDS的机制。在人们的心目中，一直有个错误的概念：认为关于HIV所懂得比任何病毒的都要多，HIV生物学和病理机制已经弄清楚。与此相反，现已证明，目前我们所知道的只是事实的外表和事实的一部分，

27、并非事实的实质和全部。关于CD4HTL丢失的机制，有两个主流性学说。第一个学说认为：由于HIV感染CD4HTL而直接杀伤CD4HTL，从而导致CD4HTL因死亡而丢失，这就是CD4HTL丢失的“直接论”；第二个学说认为：由于免疫系统对HIV感染产生异常反应，从而导致包括感染和非感染CD4HTL、CD8CTL等细胞的功能和结构异常，从而导致CD4HTL因死亡而丢失，这就是CD4HTL丢失的“间接论”。事实上，这两种机制在HIV感染时均发挥作用，其主次作用可能因病程阶段的不同而有别。但是，近来支持后者的证据越来越多。然而，无论是何种机制导致CD4HTL丢失，但病毒存在的数量和持续的时间、CD4HT

28、L的死亡的易感性以及CD4HTL的补充速率，将决定CD4HTL数目减少的进程，也就决定AIDS的发展进程。大量的研究表明，AIDS的形成和发展过程实质上是HIV对宿主免疫系统的不断的破坏和宿主的免疫应答失去清除感染的HIV能力的过程。如图16所示整个HIV病的过程。在这个过程中，随着时间的推移，血浆病毒载量不断增加，CD4+HTL的数目不断减少，而HIV抗原特异性的CD8CTL和抗体在整个“无症状期”都维持在比较高的水平，直至即将进入AIDS期才开始下降。所有这些现象给我们提出这样一些问题：是什么机制使CD4+HTL的数目不断减少？它与血浆病毒载量及AIDS的病程进展是否存在因果关系？既然HI

29、V抗原特异性的CD8CTL能维持一定数量，为什么不能控制病毒的复制？“免疫活化细胞凋亡”论近年来，关于HIV感染的致病性和AIDS发病机制的研究取得了很大进展，产生了一些新观点，形成了以“免疫活化细胞凋亡”论为核心的当今HIV病发病机制的理论框架。可以肯定，这些观点对未来的HIV病防治策略的建立和具体方案的实施，将产生深刻的影响。“免疫活化细胞凋亡”论认为：HIV病毒基因组所编码的病毒蛋白，以抗原和超抗原的形式反复刺激免疫细胞，造成一个慢性免疫活化状态（astateofchronicimmuneactivation），通过活化诱导细胞死亡（activation-inducedcelldeath

30、,AICD）和活化T细胞自主死亡（activatedT-cellautonomousdeath,ACAD）机制，加速T细胞的删除；HIV病毒基因组所编码的促凋亡蛋白，通过肿瘤坏死因子受体（TNFR）细胞凋亡信息途径和线粒体细胞凋亡信息途径，导致病毒感染和未感染的T细胞凋亡，最终导致CD4+HTL数量大幅减少，而形成免疫缺陷。以上只是“免疫活化细胞凋亡”论的基本框架，还没有涉及其中细节。支持“免疫活化细胞凋亡”论的证据很多，主要包括：发现HIV感染患者T细胞的过度活化和过度凋亡与病程进展相关；同位素标记追踪不同T细胞亚群，发现这些细胞群体在体内所表现出的高周转率（enhancedTcelltur

31、nover）是免疫活化推动的；SIV在某些天然宿主（如非洲黑脸猴sootymanagabeys）不表现出致病性，也没有免疫过度活化现象，尽管猴体内SIV病毒载量相当高。人们对CD4+HTL丢失机理的认识过程实质上是人们对整个HIV/AIDS发生发展机理的认识的过程。由于其中的细节将涉及到HIV/AIDS传统的防治策略的变革，因此我不得不在这里对“免疫活化细胞凋亡”论的形成过程及推理细节作个比较详细的介绍。早在1984年发现T细胞表面的CD4分子是HIV借以进入细胞的受体之前，人们已经发现AIDS病毒的感染者体内CD4+HTL的数量明显减少。当人们发现CD4分子是HIV的靶细胞受体后，就作出一个

32、直观而简单的推理：HIV感染了CD4+HTL并把它们杀死，既然成熟的CD4+HTL是机体免疫系统对抗病毒感染最为关键的细胞之一，CD4+HTL数量的减少当然就会导致机体免疫功能的缺陷。但是，人们很快就发现：HIV感染的细胞数与实际丢失的CD4+HTL数量不成比例；感染的和未感染的CD4+HTL、CD8+CTL都出现死亡和丢失。因此，导致CD4+HTL丢失的机理并非只是HIV感染并杀死CD4+HTL那么简单。后来，人们发现HIV感染者常常处于慢性免疫过度活化状态。很自然，人们很快就把HIV感染是所出现免疫活化和细胞凋亡联系起来。此外，人们还发现HIV感染者出现T淋巴细胞快速周转（highrate

33、turnoverofTlymphocytes）。也就是说，HIV感染者体内T淋巴细胞出现快速增殖和快速死亡。但是，其中的生物学因果关系还不清楚。到底是病毒直接杀伤T淋巴细胞的快速死亡通过细胞群体自稳机制（homeostaticmechanisms）拉动细胞的快速增殖？还是免疫活化引发细胞快速增殖推动细胞的快速死亡？也就是说，HIV/AIDS发病机制的模式到底是“HIV的直接杀伤自稳性细胞增殖自主性细胞凋亡（ACAD）细胞丢失”？还是“普遍性免疫活化细胞增殖活化诱导细胞死亡（AICD）和自主性细胞凋亡（ACAD）细胞丢失？最近，一组科学家用同位素氘标记的水和葡萄糖去追踪HIV感染者和正常人的CD

34、4+HTL，发现只有“效应者记忆”T细胞（effector-memoryTcells）进入高周转状态，而初始性CD4T细胞（naveCD4Tcells）没有进入高周转状态。根据上述的发现加上其它学者所报道的结果几乎可以肯定：HIV/AIDS发病机制的模式是“普遍性免疫活化细胞增殖活化诱导细胞死亡（AICD）和自主性细胞凋亡（ACAD）细胞丢失，而不是“HIV的直接杀伤自稳性细胞增殖自主性细胞凋亡（ACAD）细胞丢失”模式。利用这一模式可以解释HIV感染者临床所遇到的许多问题：由于免疫过度活化，“效应者记忆”T细胞群体规模扩大并且快速死亡，初始性CD4T细胞被动员而导致群体规模被缩小，免疫系统没

35、有足够资源对付新的微生物；由于“效应者记忆”T细胞群体高速周转，无法建立稳定的记忆细胞库，故无法对付各种各样的微生物感染；由于“效应者记忆”T细胞群体规模扩大，大量效应者细胞在履行其功能，从而进一步产生大量促炎细胞因子和促凋亡因子，从而加剧了免疫活化和T细胞凋亡；由于HIV偏爱于感染活化的CD4+HTL，“效应者记忆”T细胞群体规模扩大，就可以提供更多的敏感细胞给HIV感染。对于性传播的病例来说，HIV/AIDS的基本过程如下。首先，HIV通过多种机制突破生殖道粘膜屏障，在粘膜下形成局部性急性感染。随后，游离病毒以及携带病毒或感染了病毒的细胞（DC和T细胞）迁移到引流淋巴结，并且在淋巴结形成稳

36、定的感染灶。尽管病毒可以诱导出HIV特异性CD4+HTL和CD8CTL，病毒通过突变使上述HIV特异性T细胞无法进行有效的识别，并且通过诱导免疫效应者细胞凋亡的策略，使病毒逃脱免疫清除。在这种情况下，病毒在血液和淋巴组织快速繁殖，大量病毒蛋白表达和释放，这些病毒蛋白以抗原和超抗原的形式反复刺激免疫细胞，造成一个慢性免疫活化状态，从而加速的生理性克隆删除机制（AICD和ACAD）的运作，导致感染和未感染的CD4+HTL和CD8CTL凋亡。此外，病毒基因编码的促凋亡蛋白，不但能激活T细胞凋亡外源信息通路（TNFR细胞凋亡信息传递途径）和内源信息通路（BCL-2调节的线粒体细胞凋亡信息传递途径），导

37、致CD4+HTL大量丢失，产生整体免疫功能缺陷，最后患者因条件性感染和肿瘤而死亡。5.HIV感染导致T细胞凋亡的分子机制的研究进展在上面我们已经介绍了HIV感染导致T细胞凋亡的细胞学机制。由于HIV感染导致T细胞凋亡的分子机制的细节，对HIV/AIDS防治药物研究十分重要，人们对HIV感染是如何导致T细胞凋亡的分子机制有了非常深入的研究。通俗说来，HIV劫持了宿主细胞两台生死攸关的生物学机器，一台是细胞增殖机器，另一台是细胞死亡机器，以服务于它自身的生存和复制。劫持细胞增殖机器用于病毒自身的复制；劫持细胞死亡机器服务于病毒逃脱宿主免疫系统的攻击。关于HIV感染导致T细胞死亡的描述，可以归纳为：

38、在HIV感染时，T细胞在2个主要场所（淋巴结和血液），通过5种不同机制（细胞融合死亡、“旁观者”性死亡、自主性细胞凋亡、活化诱导细胞死亡、细胞毒T细胞介导的细胞凋亡），在5种以上的病毒蛋白分子（Tat、Nef、Vpr、Vpu、Env）和数十种宿主细胞蛋白（TNF-TNFR家族分子、BCL2家族、BAK家族）参与下，发生凋亡。图17显示在HIV感染的情况下，宿主T细胞是如何维持其自稳状态的。图18显示在HIV感染的情况下，宿主细胞内所激活的凋亡信息通路及凋亡分子。图19显示在HIV感染的情况下，宿主T细胞发生凋亡的不同发展机制。四、HIV-1感染的免疫预防和免疫治疗现状及前景23-38无论是防止

39、未发生病毒的感染，或者要清除已经存在的病毒感染，首先要考虑的是动员机体免疫系统资源。前者称作免疫预防（immunologicalprophylaxis），也就是疫苗接种（vaccination）,其核心是疫苗（vaccine）研制；后者称作免疫治疗（immunotherapy）。在医学史上，天花等传染病的消灭，依靠的是疫苗，而不是抗病毒药物。尽管，HAART的引入已经使HIV/AIDS成为可治疗的慢性感染性疾病，要停止HIV的流行，靠的还应该是疫苗。当然，在目前HIV疫苗的研究的尚未取得突破之前，进行免疫治疗的尝试，新药物的研发，现有药物治疗方案的优化等种种尝试和努力都是明智的。众所周知，可以

40、利用的免疫资源（免疫分子与免疫细胞）包括：天然免疫系统（innateimmunesystem）和适应性免疫系统（adaptiveimmunesystem）。前者是指那些生来俱有的、不必经过后天“训练”的、“非特异性”的防御资源及能力。后者是那些必须经过与外来免疫原（immunogenes）接触，而逐渐形成的、“特异性”防御资源及能力。在疫苗研究的重点放在机体适应性免疫系统的“特异性”防御资源及能力的开发，其中包括体液免疫（中和抗体）和细胞免疫（CD4+HTL、CD8+CTL）中的病原体抗原特异性的资源及能力的开发。免疫治疗研究的重点放在“非特异性”的防御资源及能力的开发，当然也包括治疗性疫苗（

41、therapeuticvaccine）的开发。表3列出天然免疫系统和适应性免疫系统的资源。就HIV感染而言，无论是疫苗预防或者免疫治疗，其总体原则是动员和整合这些资源，使免疫应答总是朝着有利于病毒的清除的方向发展。1HIV疫苗研究进展HIV疫苗的研究在过去20年里一直是HIV科学研究的重点。尽管如此，直至目前为止还没有成功的HIV疫苗。如表3所示，在已经进入临床试验的20多个HIV疫苗方案中，只有VaxGen公司的gp120方案进入第3期临床试验。VaxGen在2003年初公布：AIDSVAXB/B和B/E方案在第3期临床试验（5,000名高危志愿者）中，未能显示出免疫保护作用。正象大众传媒所

42、形容的那样“小瓶子里的希望”破灭了。这一消息使整个HIV科学领域充满了沮丧和失败的气氛。科学家们开始反思：用疫苗对抗AIDS到底是否可行？在疫苗设计时是否还必须考虑HIV的可变性（variability）；还有什么办法可以更好地刺激产生中和抗体产生；是否把重点转移到细胞性疫苗研发；鉴于HIV疫苗的难度，是否可以考虑把通过试验的疫苗标准降低些，不必要求完全性保护，也不必要求长时间维持的广谱性中和抗体。这些问题现在已有初步的答案。有关HIV疫苗的可行性的论证，涉及一些非常基本的问题。以往研究其他病毒研究的启示是来自这样的事实：一些人在从某种病毒急性感染中恢复之后，对相同病毒的感染就具有抵抗力。到目

43、前为止，没有任何确凿证据证明某个体从急性HIV感染中恢复过来，HIV的感染从一开始就进入慢性感染状态。据报道，HIV感染后数小时就可以整合到靶细胞的染色体基因组中，就可能几乎永远不能被清除的潜伏。虽然HIV感染的情况不像其它病毒感染那样有从急性期感染中恢复的个例，但是也有可以为HIV疫苗和免疫治疗提供线索的人群。在HIV流行区里，有这样的一组个体，反复接触过HIV（高危人群），但是血清学阴性，无论血清学或者病毒学都没有HIV感染的证据，所以把这组个体称作“反复接触而血清阴性者”（exposedseronegative(ES)individuals）。他（她）们是“天然接种，成功预防”的范例，也

44、给我们走向成功疫苗的探索提供了线索。肯尼亚内罗毕的职业的性工作者（commercialsexworkersinNairobi）中有相当一部分女性就属于ES人群。正是这一原因，“内罗毕妓女”的故事成为AIDS研究者甚至大众传媒的关注焦点。在HIV感染者中，有一组个体已经被证实感染了HIV多年，但一直没有发展成为AIDS。这组个体被称作“长期无进展者”（long-termnonprogressors，LTNP）。如果我们可以把ES看作是疫苗研究的“天然模板”，那么LTNP将是设计免疫治疗的“活指南”。在把ES作为参考模板时，有些问题还必须弄清楚：ES是否真正没有被感染，还只是现在用于检测的手段不够

45、敏感无法检出罢了；如果ES个体现时确实没有感染，而现时所表现出来的免疫应答能力，是曾经发生过的“一过性感染”所留下的记忆性应答的体现；ES个体是否确实存在对抗新的HIV感染的免疫细胞和分子基础；ES个体现时所表现出来的免疫应答能力，是否机体免疫系统对现时“隐性感染”应答的一部分。不管是属于哪种情况，其研究结果对疫苗及免疫治疗研发都有很大参考价值。无论是临床的间接证据，或者动物实验，都有大量证据强烈支持HIV疫苗的可行性。在回答疫苗设计时是否还必须考虑HIV的可变性的问题时，很自然就引出“超级感染”（“superinfection”）的问题。“超级感染”是指一个个体感染了某亚型一株HIV病毒的基

46、础上，再感染另一亚型HIV病毒。“超级感染”意味着第一株病毒所诱导产生的免疫应答，不能通过交叉反应保护机体免除第二亚型病毒的感染。现在已有“超级感染”的报道，也就是说“超级感染”的确存在。如果“超级感染”的现象很少见，那么意味着大部分HIV感染的个体可以通过已经感染的病毒某一亚型所诱导产生的免疫应答，保护机体免于再次受到另一亚型病毒株的感染，即使所建立的免疫应答能力不能清除已经建立起来的感染。如果我们第一株病毒的感染看作为疫苗接种，那么对于大多数个体来说，可以用某一亚型的病毒抗原进行疫苗接种，而通过交叉反应实现免疫保护。如果“超级感染”的现象很普遍，那么企图通过交叉反应来解决HIV的多样性（d

47、iversity）所带来的免疫原病毒株选择问题是可行的。关于改善疫苗刺激产生中和抗体的问题，可考虑：大多数的中和抗体表位都很容易发生突变，那些针对gp120的抗体一般都无中和作用；病毒的外壳蛋白为由三个gp120-gp41异二聚体结合形成的三聚体，它们的结合界面相当保守，是很好的中和抗体表位，但它们深藏于蛋白复合体内部，抗体难以达到，而gp120很容易脱落下来，刺激产生大量无价值的抗体，反而阻碍中和抗体的作用；关键性受体结合位点是中和抗体的理想表位，但是这些受体结合点常常被高度可变的结构所遮掩（图20）；外壳蛋白的暴露表面常常发生糖基化。看来要改进抗原刺激中和抗体，还得必须考虑病毒蛋白的三维结

48、构。目前已知5个针对gp120-gp41的单克隆抗体有中和活性，如何优化条件刺激这些抗体高效表达需要有突破。要发现更多中和表位，利用蛋白质工程的知识，制备高效免疫原，似乎需要在概念上有所突破。这一领域的学者似乎有个共识，T细胞疫苗路线将是HIV疫苗的突破口。虽然不像中和抗体那样具有预防HIV的活性，但是T细胞疫苗能提高HIV感染的阈值，减少感染时病毒的载量，延缓病程进展速度。关于以抗原特异性的CD8CTL为基础的细胞性疫苗的研发，不但有坚实的免疫学理论基础，而且还有大量的动物实验和临床观察资料支持。正是这些原因，目前已经有12个以诱导产生CTL为目标的细胞性疫苗方案正在临床试验中。图21显示T

49、细胞性疫苗的基本设计思想。在T细胞性疫苗的研究和开发中，免疫原的设计非常关键。正是这个缘故，以蛋白结构生物信息学、分子遗传学、蛋白质计算机分子建模和表位预测为基础的反向疫苗学（reversevaccinology）正在发展起来。有关这方面的详细情况，可访问美国LosAlamos国家实验室的HIV分子免疫学网站（http:/www.hiv.lanl.gov/）。从事HIV疫苗开发时，有些问题应该仔细思考：在人类应用减毒活的逆转录病毒疫苗是不可取的，因为疫苗病毒可以在细胞内通过重组而形成新的病毒；实验资料表明灭活全病毒疫苗不良反应太大；HIV糖蛋白的优势表位可变性太大，无法捉摸；HIV疫苗不但要考

50、虑激发系统免疫还要顾及对粘膜免疫的诱导；要找数千名HIV高危志愿者进行III期临床试验十分困难；疫苗所诱导的效应者细胞和效应者分子必须高效、高速，因为HIV的遗传信息很快就整合到宿主细胞染色体DNA中，从而很快就建立起感染。这些问题中有的绝对不是稍作努力就能解决的。2HIV的免疫治疗进展HIV的免疫治疗包括两方面：治疗性疫苗(therapeuticvaccine)和非特异性免疫治疗（non-specificimmunotherapy）。两者的科学依据、目的一样，但做法不一样。其科学依据在于：病毒的感染是依靠有正常功能的机体免疫系统控制的，HIV感染也不例外；HIV感染的早期病毒载量下降是机体免

51、疫系统对病毒复制有效控制的结果，HIV病程进展与机体HIV特异性免疫应答能力呈负相关；几乎所有的HIV都存在一定程度免疫功能异常，通过从外面引入免疫原或佐剂，以“挽救”衰亡中的免疫功能，调整、平衡已经处于混乱和无序状态的免疫应答，最终使机体进入“CD4+HTL升高HIV病毒载量减少”的良性循环状态。治疗性疫苗所给予的是HIV相关的各种形式的免疫原（从全病毒到病毒蛋白和表位肽，从蛋白形式到DNA形式）；非特异性免疫治疗所给予的是一些非特异免疫刺激剂（immunestimulators）、免疫调变剂（immunemodulators）或者免疫“佐剂”（immuneadjuvants）。无论是治疗性

52、疫苗或者非特异性免疫治疗，能进入III期临床试验的方案很少，而且其试验的结果大多未能显示出良好的应用前景。问题还是回到最基本的科学问题：到底是HIV的复制直接破坏了机体的免疫系统？还是HIV感染所引发强烈免疫应答导致机体免疫系统的结构和功能的损坏？如果实际情况属于后一种，也就是说“免疫活化细胞凋亡”是HIV病的真正发病机制，那么免疫治疗要采取的策略不应该是强化免疫治疗，而应该是弱化机体内已经发生的过强的免疫反应。正是这种原因，有报道指出，以T细胞为靶向的免疫抑制剂环孢素A（cyclosporineA,CsA），与HAART联合治疗HIV/AIDS，不但有助于降低病毒载量，而且明显提高外周血CD

53、4+HTL的数目。当然，最近有报道指出，应用合成的免疫调变剂murabutide进行临床试验，在提高CD4+HTL方面具有明显的作用。免疫系统是一个复杂的无尺度的网络，任何环节都是相通的，在HIV感染的情况下，其复杂性更加难以想象，正是这种网络型结构，给我们提供了通过调节实现治疗的机会，无论在哪个节点插入，都可以使网络发生“漂移”，其结果就可能打破现有的不平衡状态，从而通过免疫系统通过进化所形成的自稳特性实现康复。如图22所示，导致HIV感染者免疫衰竭的环节很多，阻断任何环节都可能打破现有的恶性循环，至于哪个环节最关键，哪种免疫治疗方法有效，只根据理论是无法作出疗效估计的，只有临床结果才是真正

54、判断的标准。精心设计治疗性疫苗方案，有可能在某种程度上克服病毒突变所产生的CTL和HTL表位逃逸（epitopeescape）。免疫结构生物学的研究表明，与抗原特异性（antigenicspecificity）一样，交叉反应性(corss-reactivity)也是T细胞抗原受体（Tcellreceptor,TCR）识别的基本特性，都是进化中经过选择而形成的。由于交叉反应，每个TCR可识别多达数万个不同结构的pMHC，这就是T细胞识别的简并性（degeneracy）。与抗原肽相比，TCR谱里的TCR克隆数目相对不足，从而有可能出现有些外源性抗原肽，就没有相应的TCR来识别，从而在TCR谱里形成

55、了“漏洞”。正是上述简并性修补了TCR谱“漏洞”。因此，我们可以利用TCR识别的简并性，来修补HIV突变表位逃逸所形成的“漏洞”。关于非特异性的免疫治疗，有一个领域非常值得深入研究和开发。如前所述，LTNP具有控制HIV体内复制的能力，这种能力的细胞和分子基础主要属于天然免疫，特别是CD8细胞介导的非细胞毒反应（CD8cellantiviralnon-cytotoxicresponse,CNAR），CNAR是通过CD8细胞的抗HIV因子（CD8cellanti-HIVfactor,CAF）产生作用的。CAF研究是相当活跃的领域。虽然，真正的CAF还没有鉴定出来，但是证明有不少非特性因子具有CA

56、F的活性，例如IFN-a、IFN-b、TGF-b、IL-10、IL-16、RANTES、LIF等。这些分子将成为监察非特异性免疫治疗疗效的重要指标。五、HIV-1化疗治疗的不彻底性及其对策39-42自从1983年分离出HIV-1以来，20多年过去了。现代的药物研发的伟大成就以及临床用药方案的合理设计，使AIDS成为可以治疗的慢性感染性疾病。然而，我们在HIV的化学治疗上，还要面临抗药性和病毒潜伏库等非常棘手的问题。1.HIV的HAART治疗抗逆转录病毒治疗(antiretroviraltherapy，ART)是医学史上发展最快的治疗方法。在1996年以前人们常常用“艾滋病鸡尾酒”（AIDSco

57、cktails）来称呼几种抗逆转录病毒药物联合应用。在1996年6月在温哥华世界艾滋病会议上，开始使用“HAART”（highlyactiveanti-retroviraltherapy）来代替“AIDScocktails”。虽然HAART是不太科学的词，而且听起来也有点奇怪，但很快为临床医生所接受，并且很快就被广泛应用流传。现在已经被学术刊物广泛使用。如图1所示，到1992年AIDS已经成为2540岁男性和女性各种死亡原因（AIDS意外事故肿瘤心脏病自杀）之首。自从引入HAART之后，AIDS已经下降到上述几种死亡原因之后。HAART是指起码3种HIV病毒酶的抑制剂联合应用，常常采用1种蛋白

58、酶抑制剂与2种核苷类似物的逆转录酶抑制剂（nucleotideanaloguesreversetranscriptaseinhibitor,NRTI）联合使用，也有使用1种非核苷类的逆转录酶抑制剂（non-nucleosidereversetranscriptaseinhibitor,NNRTI）与2种NRTI联合使用。HAART对持续维持低血浆病毒滴度，减少病毒对新药的抗性形成，部分重建免疫功能有突出的贡献。尽管如此，HAART还存在抗药性形成和对潜伏病毒不起作用等问题。2.抗逆转录病毒药物治疗与抗药性的产生恰当的ART对阻止抗药性的产生十分重要，由于完全抑制病毒的复制可以使抗药性产生的机会

59、大大减少。因而不恰当的治疗，特别是那些只是部分抑制病毒的治疗，常常使抗药性快速产生。HIV是一种非常容易产生抗药性的病毒。HIV抗药性产生的生物学基础在于逆转录酶的“不忠实性”，加上缺乏逆转录“校正机制”（proofreadingmechanism），每个基因组的1个复制周期就产生1个突变。突变是抗药性产生的遗传基础，而某个范围的药物浓度给病毒抗药性形成提供选择压力，加速抗药性的形成。抗药性的形成不但给感染者的治疗带来困难，而且抗药性还可以通过性行为、血源污染、母婴途径传播出去，而形成严重的医疗卫生问题。合理选择药物、科学设计治疗方案是解决抗药性问题的策略之一。研发出更多更先进的药物是不可能回

60、避的努力。中药对药物副作用的舒缓作用可以增加用药的持久性，增加药物对病毒分子的抑制度，可望有助于解决抗药性问题。此外，期待中药成分的多样性能产生多靶点的作用，通过与异位结合位点（allosteringbindingsites）结合改变现有药物的作用靶蛋白的构象，从而发挥延缓抗药性的形成的作用。3.HIV的潜伏与抗逆转录病毒治疗“潜伏”（latency）是指病毒以一种可逆的非复制状态存在于宿主体内。对于一些病毒来说，能否在宿主体内长期存在，主要取决于病毒能否建立潜伏。单纯疱疹病毒（herpessimplexvirus）和带状疱疹病毒（varicella-zostervirus）就是非常有代表性的

61、例子。它们依靠非常简单的基因表达程序，就可以在感觉神经细胞里长期潜伏。关于HIV持续存在的机制与上述病毒的潜伏不完全一样。在HIV感染的患者，即使在长期无症状期，HIV的血浆水平都维持在每毫升104到105个RNA拷贝。低水平的复制就足以使病毒发生演变，形成新的免疫逃脱和抗药病毒株，也可以使CD4+HTL持续丢失。但是，HIV确实能够在静止的CD4+HTL里建立起潜伏。HIV的潜伏是ART治疗彻底清除病毒努力的最大障碍。它不单是一个临床治疗学的问题，而且是一个非常有挑战性的基础科学问题。在静止的CD4+HTL里发现潜伏的HIV，对于那些一直在追求彻底清除患者体内HIV的学者们来说，无疑是一个很

62、糟糕的负面信息。有些患者在使用了ART治疗后，血浆HIV病毒水平已经降到每毫升50个RNA拷贝以下长达3年，但是一旦停药，在几个星期内血浆病毒水平就回升到治疗前的水平。只有完全了解HIV的潜伏机制，才可能“消灭”潜伏乃至患者体内的HIV。与其它病毒相比，HIV的不同之处在于：它是逆转录病毒；它所感染的靶细胞为CD4+HTL。正是这两个特点使它非常成功地实现潜伏。如图23所示，逆转录病毒的生活周期中有一段是宿主染色体基因组完成，而CD4+HTL进入记忆性细胞阶段是一种生理过程。因此，HIV潜伏既是HIV生活周期的必然，又是CD4+HTL生理过程的结果。正是这些原因，HIV潜伏成为一个非常基础的科

63、学问题。如图24所示，HIV潜伏的记忆性CD4+HTL形成和维持的机理为：naveCD4+HTL受到抗原刺激而增殖后，在转变成为记忆性细胞过程中发生HIV感染；通过增殖性自我更新维持一定数量。其实，在记忆性细胞中潜伏的病毒并非只有HIV，EB病毒（Epstein-Barrvirus,EBV）就有能力在记忆性B细胞中建立潜伏。也正是如此，宿主的免疫系统始终无法清除EBV。EBV依靠几个特殊的基因建立潜伏的，而HIV建立潜伏似乎更具“生理性”，更加“顺理成章”。因此，要解决HIV的潜伏也就更具有挑战性。如果我们能够在体内活化HIV潜伏的记忆CD4+HTL，把它们从“地窖”里赶出来，以便把它们消灭掉

64、。那么，就必须找到特异性或者相对特异性的刺激剂，以免过多活化其它抗原特异性的记忆性T细胞改变T细胞的自稳性。因此，我们必须在体内外进行研究，以便弄清楚：HIV潜伏的记忆性CD4+HTL藏在那里？有什么标记性特征？能否把它们分离出来？能否证明细胞的基因组里存在HIV原病毒DNA？能否激活原病毒使它成为能感染活化的CD4+HTL？能否在体外或小动物建立HIV潜伏模型？所有这些问题都是热门课题。临床研究的结果表明：HIV潜伏库的衰减速度非常慢，1/2清除时间为44个月，按照这种速度要清除一个包含106的潜伏细胞的库要花费73年。最近，还有报道指出：通过HAART治疗是血浆病毒水平降低到每毫升50个拷

65、贝以下达6到7年，而潜伏库丝毫没有清除迹象。所有这些结果都给最后清除患者体内HIV的愿望的实现蒙上阴影。甚至，在HIV/AIDS的治疗上，出现一些保守思想认为：既然我们不能清除患者体内的病毒，那么就可以把治疗拖延到感染的后期才介入。以上只介绍了HIV潜伏库能长期安定存在的事实和证据。以下我们将分析一下HIV潜伏库稳定性的分子基础，目的在于探索能否找到让我们打破这种稳定性的方法。目前HIV在记忆性T细胞潜伏的可能机理有以下两种假说：HIV潜伏是因为在休止的细胞里缺乏活化依赖的宿主转录因子；HIV潜伏的原因在于HIV原病毒DNA“沉默”，其机制是染色质结构发生变化或者出现表观遗传修饰（epigeneticmodification）。可惜的是上述假说还有待在休止CD4+HTL得到证实。原因是这类细胞的频率太低，缺乏分离技术。目前也没有直接针对潜伏HIV的RNA或蛋白的药物。当前的策略是激活带有潜伏HIV的休止细胞，把它们从潜伏库里“冲洗”出来。已经临床作出尝试的药物有白细胞介素-2(interleukin-2,IL-2)和抗CD3抗体。临床试验显示不出潜伏库减容效果，而且毒性太大。最近有2个研究组分别报道