柴胡软胶囊注册申报资料新药申报资料范例

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1、1. 综述资料资料1 药品名称资料2 证明性文件资料3 立题目的与依据资料4 对主要研究结果的总结及评价资料5 药品说明书样稿、起草说明及最新参考文献资料6 包装标签设计样稿2. 药学研究资料资料7 药学研究资料综述资料8 药材来源及鉴定依据资料12 生产工艺的研究资料及文献资料，辅料来源及质量标准资料15 药品标准草案及起草说明资料16 样品的检验报告书资料17 药物稳定性研究的试验资料及文献资料资料18 直接接触药品的包装材料和容器的选择依据及质量标准4. 临床研究资料资料29 临床研究资料综述中药、天然药物 注册分类第8类 小柴胡软胶囊第一部分 综述资料资料1 药品名称试验负责人： 试验

2、参加人： 试验起止日期：2004年 11月2005年9月试验单位： 原始资料保存处： 申报单位: 资料1 药品名称一、药品名称中文名称：小柴胡软胶囊汉语拼音名：Xiaochaihu Ruanjiaonang二、命名依据小柴胡软胶囊是在参照已有的国家标准中国药典2005版一部“小柴胡颗粒”的基础上，我厂改变剂型为软胶囊剂。根据其剂型特点，从而确定本品的名称为小柴胡软胶囊。中药、天然药物 注册分类第8类 小柴胡软胶囊第一部分 综述资料资料2 证明性文件试验负责人： 试验参加人： 试验起止日期：2004年 11月2005年9月试验单位： 原始资料保存处： 申报单位: 资料2 证明性文件一、申请人合法

3、登记的证明文件申请人的营业执照复印件见附件1申请人的生产许可证复印件见附件2申请人的GMP认证证书复印件见附件3二 、专利情况及其保证书本品为工艺无质改变的改剂型品种。我们以“小柴胡软胶囊”为关键词，经国家中药品种保护审评委员会的网站信息检索表明，在企业申请中药品种保护的品种中未发现该药品申请保护。检索情况见附件4。我公司保证在本品的研究过程中不存在侵犯知识产权行为，如发生专利权属纠纷，我公司愿承担相关法律责任。三、 直接接触药品的药包材注册证的复印件药品包装材料和容器注册证复印件见附件5。附件4国家中药品种保护审评委员会办公室网上信息服务中药品种保护情况检索药品名称小柴胡软胶囊检索结果在受理

4、与保护品种中未检索到该药品名称。注意：此为显示结果，如需打印，请点击打印按钮，以产生标有序列号的有效打印文本。2005年8月18日附件5中药、天然药物 注册分类第8类 小柴胡软胶囊第一部分 综述资料资料4 对主要研究结果的总结及评价试验负责人： 试验参加人： 试验起止日期：2004年 11月2005年9月试验单位： 原始资料保存处： 申报单位: 资料4 对主要研究结果的总结及评价小柴胡软胶囊是在中国药典2005版一部收载品种小柴胡颗粒的基础上进行改剂型的品种。为治疗解表散热，疏肝和胃。用于外感病，邪犯少阳证，症见寒热往来、胸协苦满，食欲不振，心烦喜呕、口苦咽干。本品依据小柴胡颗粒质量标准，增加

5、了君药柴胡和党参的鉴别项，使质量更可控和合理；因原工艺提取物料有一定的挥发性和热不稳定性成分入药，在实验过程还发现所得干浸膏由于含有较多的糖类物质等，易吸湿，受热易软化，改成软胶囊后，较原剂型更能与其工艺相适应；软胶囊较颗粒剂的外观美观，患者更易接受。根据国家药品注册管理办法的要求，我们按照中药、天然药物注册分类8的各项要求，进行了系统的研究，现将各项研究的结果总结如下：一、处方小柴胡软胶囊是由柴胡、黄芩、半夏（姜制）、党参、生姜、甘草、大枣等七味药组成。本方源自东汉“医圣”张仲景伤寒论，方中柴胡苦平，人肝胆经，透泄少阳之邪，并能疏泄气机之郁滞，使少阳半表之邪得以疏散，为君药。黄芩苦寒，清泄少

6、阳半里之热，为臣药。柴胡之升散，得黄芩之降泄，两者配伍，是和解少阳的基本结构。胆气犯胃，胃失和降，佐以半夏、生姜和胃降逆止呕；邪从太阳传人少阳，缘于正气本虚，故又佐以党参、大枣益气健脾，一者取其扶正以祛邪，一者取其益气以御邪内传，俾正气旺盛，则邪无内向之机。甘草助参、枣扶正，且能调和诸药，为使药。诸药合用，以和解少阳为主，兼补胃气，使邪气得解，枢机得利，胃气调和，则诸症自除。二、药学研究1、生产工艺研究小柴胡软胶囊是参照原制剂小柴胡颗粒的制法，并结合软胶囊剂的特点进行研制的。原制剂小柴胡颗粒的制法为：“以上七味，柴胡、黄芩、党参、甘草及大枣加水煎煮二次，每次1.5小时，合并煎液，滤过，滤液浓缩

7、至适量。半夏（姜制）、生姜照流浸膏剂与浸膏剂项下的渗漉法（附录I O），用70%乙醇作溶剂，浸渍24小时后，以每分钟13ml的速度缓缓渗漉，收集渗漉液约900ml，回收乙醇，与上述浓缩液合并，浓缩至相对密度为1.321.35（75）的清膏。取清膏1份，加蔗糖6份，制成颗粒，干燥，即得。或与上述浓缩液合并，浓缩至相对密度为1.081.10（60）的药液，喷雾干燥，制成干浸膏粉。取干浸膏粉加乳糖适量，混匀，制成颗粒400g（无蔗糖），即得。” 原制剂对于柴胡、黄芩、党参、甘草及大枣加水煎煮工艺的加水量并未详述，本制剂以浸膏收率与黄芩苷的提取率和收率为指标，考察并补充了上述五味药提取水量的工艺参数。

8、同时对半夏（姜制）、生姜二味药的渗漉工艺进行了验证，从而确定了关键的工艺参数。小柴胡软胶囊是在原制剂小柴胡颗粒的基础上作的改剂型新品种，故重点对制剂成型工艺作了系统的研究：依据软胶囊这一剂型的特定要求及物料的特性，内容物只能做成油的混悬液，确定药粉的粒度为120目粉；对混悬液的配比作了处方筛选，从而确定内容物的处方为：一处方干膏药粉分别加药用大豆油354g、蜂蜡24g、司盘80 6.25g、吐温80 6.25g，规格为0.68g /粒，并且根据评审要求，对处方作了调整（详见资料12或15）；对软胶囊壳的配比作了研究，确定了胶皮的组成为：明胶：甘油：水：二氧化钛：棕色素（100：50：100：0

9、.3：0.05）；此外，对粉碎、混合、干燥等工艺进行的系统研究，使本工艺的工业化生产中更具有可操作性。三批中试试验结果表明：本研究所得提取工艺及制剂处方工艺（详见资料12）稳定可靠。2、质量标准研究鉴别：原标准中对黄芩、甘草进行了薄层鉴别，为了更好的控制产品质量，根据药材的入药特点和化学成分的差异性，增加了对君药柴胡及党参的薄层鉴别，从而使质量更可控和合理。检查：按中国药典2005年版一部附录IL胶囊剂项下规定对成品进行检查，包括装量差异、崩解时限和微生物限度等。含量测定：依然引用原标准中含量测定方法。对黄芩苷的含量进行了从新标定，并做了微调，结果表明该方法稳定可靠。 三、药物稳定性的研究按照

10、已完善的工艺试生产三批样品（批号：20050221、20050224、20050228），采用室温存放和恒温恒湿二种方式从2005年2月开始留样观察6个月，并按质量标准正文进行检测，结果表明，按此工艺生产的成品在室温及加速条件下产品稳定、质量可控。通过初步稳定性试验，成品保质期暂定为2年。四、药理药效研究作为治疗风寒感冒的处方，对于感冒清热胶囊中各药味的药理药效的研究报道很多，主要集中在以下几个方面：4.1荆芥穗的药理药效作用研究：具有解表散风，透疹的功效。全草含挥发油，荆芥甙，荆芥醇，荆芥二醇等，具有解热镇痛，抗病原微生物，止血等作用，考虑提取挥发油。4.2薄荷的药理药效作用研究：具有宣散风

11、热、清头目、透疹的功效。主要含有挥发油，另外含有异端叶灵，木犀草素-7-葡萄糖甙、薄荷糖甙等。能抗病毒，镇痛，止痒，抗刺激，止咳，杀菌，利胆等药理作用。4.3白芷的药理药效作用研究：白芷中含有白芷素；欧前胡素以及榄香烯，异欧前胡素，还含有挥发油等4。白芷药理作用有：（1）抗炎；（2）解热镇痛；（3）解痉平喘；（4）中枢兴奋；（5）扩张冠状血管；（6）抗菌；（7）抗癌；（8）对银屑病也有作用。4.4防风的药理药效作用研究：具有解表祛风，胜湿，止痉的功效，含挥发油、色原酮、香豆素、聚乙炔类、多糖类、脂溶性成分及其他成分。其中挥发油中含有辛醛(Octanal)、人参炔醇(Panaxynol)、-甜没

12、药烯(-bisabolene)、7-辛烯-4-醇（7-Octen-4-ol）、己醛（Hexanal）、花侧柏烯（Cuparene）和-桉叶醇（-Eudesmol）等。色原酮：升麻素（Cimifugin）、葡萄糖基升麻素（Prim-O-glucosylcimifugin） 、亥茅酚（Hamaudol）、防风色原酮(Ledebouriellol)。香豆素：补骨脂素（Psoralen）、佛手柑内酯（Bergapten）等。其药理作用有：镇痛，镇静，抗炎，抗过敏，抑菌以及解热等作用。4.5柴胡的药理药效作用研究：具有和解表里，疏肝，升阳的作用。主要含有挥发油，黄酮类化合物和柴胡皂苷等成分，柴胡多糖等。

13、药理作用有：对中枢神经的作用如解热镇痛等，还有抗炎，抗肝损伤，以及加速胸腺细胞的释放等。4.6紫苏叶的药理药效作用研究：具有解毒散寒，行气和胃的功效，主要含有挥发油，能解热，抑菌，升血糖，有对内原性凝血系统促进作用，促进胃肠蠕动，镇静等作用。4.7葛根的药理药效作用研究：具有解肌退热，生津透疹，升阳止泻的功效，其中含有多种黄酮成分，大豆甙，大豆甙元，葛根素等。能够扩张冠状脉血管和脑血管作用，降压，抑制血小板聚集，-肾上腺素能受体阻滞作用以及解热作用等。4.8桔梗的药理药效作用研究：有宣肺利咽，祛痰排脓的作用。根含有多种皂苷和氨基酸类成分。药理作用有祛痰，镇咳，降血糖，抑制胃液分泌和抗溃疡作用，

14、抗炎，血管扩张以及镇静镇痛解热等作用。4.9苦杏仁的药理药效作用研究：为常用中药，主要含苦杏仁苷（约3%）、脂肪油和甾醇，脂肪油中含多种脂肪酸，此外还含有十余种氨基酸。药理作用有镇咳平喘，降压，抗癌，4.10苦地丁的药理药效作用研究：能清热解毒，全草含有紫堇灵碱，乙酰紫堇灵碱等多种生物碱成分以及香豆精内酯，甾体皂苷，酚性物质，中性树脂和挥发油等。药理作用有抗菌，抗病毒，催眠作用和抗惊厥等。4.11芦根的药理药效作用研究：有清热生津，除烦止呕，利尿的功效。含有氨基酸，脂肪酸，甾醇，生育酚，多元酚等，其还有的薏苡素对骨骼有抑制作用，有轻度的抗氧化，雌激素，和抗癌作用。五、临床应用感冒清热胶囊在临床

15、上应用广泛，可用于风寒感冒，头痛发热，恶寒身痛，鼻流清涕，咳嗽咽干。参考文献：1 中华本草 国家中医药管理局 上海科学技术出版社 2000 2 季宇彬 中药有效成分药理与应用 黑龙江科学技术出版社 19943 中药辞海 中国药科大学 中国医药科技出版社 19934 欧明 简明中药成分手册 中国医药科技出版社 2003中药、天然药物 注册分类第8类 小柴胡软胶囊第一部分 综述资料资料6 包装标签设计样稿试验负责人： 试验参加人： 试验起止日期：2004年 11月2005年9月试验单位： 原始资料保存处： 申报单位: 资料6 包装标签设计样稿一、小柴胡软胶囊内包装及标签设计 依据稳定性试验结果，小

16、柴胡软胶囊性质稳定。故内包装采用泡罩式包装，其包装材料是：PTP铝箔和PVC硬片，PTP铝箔作为背层材料，可印上药名、服用方法及生产厂家，其外观如下图所示（图1、2）。小柴胡软胶囊一次36粒，一日3次 *公司小柴胡软胶囊一次36粒，一日3次*有限责任公司批号： 图1 泡罩式包装正面 图2 泡罩式包装反面小柴胡软胶囊包装标签如下：药品名称： 小柴胡软胶囊规 格： 每粒装0.68g用法用量： 口服，一次36粒，一日3次注册商标： 有 效 期: 暂定2年生产企业: *有限责任公司二、小柴胡软胶囊外包装（小包）设计样稿 小柴胡软胶囊外包装（小包）采用塑光硬纸盒为材料，纸盒外印字，其内容包括：1注册商标

17、：2药品名称: 3成份、性状4规格、功能主治、用法用量、贮藏、有效期5注意事项、不良反应、禁忌（位置）6产品批号：（位置）小柴胡软胶囊*有限责任公司 注 册图3 小柴胡软胶囊外包装（小包）设计样图注：（虚线部分为折叠线）6.3小柴胡软胶囊外包装大箱标签小柴胡软胶囊外包装采用印字包装，标签及内容如下图所示。批准文号： 小柴胡软胶囊Xiaochaihu Ruanjiaonang *有限责任公司（正面）怕 湿怕 热小心轻放向 上 （反面）生产日期：产品批号：有效期至： 年 月 （左侧）规格：贮藏：地址：邮编：电话：传真：（右侧）中药、天然药物 注册分类第8类 小柴胡软胶囊第二部分 药学研究资料资料7

18、 药学研究资料综述试验负责人： 试验参加人： 试验起止日期：2004年 11月2005年9月试验单位： 原始资料保存处： 申报单位: 资料7 药学研究资料综述小柴胡软胶囊是在中国药典2005版一部收载品种小柴胡颗粒的基础上进行改剂型的品种。其功能主治为：解表散热，疏肝和胃。用于外感病，邪犯少阳证，症见寒热往来、胸协苦满，食欲不振，心烦喜呕、口苦咽干。小柴胡软胶囊是由柴胡、黄芩、半夏（姜制）、党参、生姜、甘草、大枣等七味药组成。本方源自东汉“医圣”张仲景伤寒论，方中柴胡苦平，人肝胆经，透泄少阳之邪，并能疏泄气机之郁滞，使少阳半表之邪得以疏散，为君药。黄芩苦寒，清泄少阳半里之热，为臣药。柴胡之升散

19、，得黄芩之降泄，两者配伍，是和解少阳的基本结构。胆气犯胃，胃失和降，佐以半夏、生姜和胃降逆止呕；邪从太阳传人少阳，缘于正气本虚，故又佐以党参、大枣益气健脾，一者取其扶正以祛邪，一者取其益气以御邪内传，俾正气旺盛，则邪无内向之机。甘草助参、枣扶正，且能调和诸药，为使药。诸药合用，以和解少阳为主，兼补胃气，使邪气得解，枢机得利，胃气调和，则诸症自除。本品依据小柴胡颗粒质量标准，增加了君药柴胡和党参的鉴别项，使质量更可控和合理；因原工艺提取物料有一定的挥发性和热不稳定性成分入药，在实验过程还发现所得干浸膏由于含有较多的糖类物质等，易吸湿，受热易软化，改成软胶囊后，较原剂型更能与其工艺相适应；软胶囊较

20、颗粒剂的外观美观，患者更易接受。根据国家注册管理办法的要求，我们按照中药、天然药物注册分类8的各项要求，对药学部分进行了系统的研究，现将各项研究的结果总结如下：一、生产工艺小柴胡软胶囊是参照原制剂小柴胡颗粒的制法，并结合软胶囊剂的特点进行研制的。原制剂小柴胡颗粒的制法为：“以上七味，柴胡、黄芩、党参、甘草及大枣加水煎煮二次，每次1.5小时，合并煎液，滤过，滤液浓缩至适量。半夏（姜制）、生姜照流浸膏剂与浸膏剂项下的渗漉法（附录I O），用70%乙醇作溶剂，浸渍24小时后，以每分钟13ml的速度缓缓渗漉，收集渗漉液约900ml，回收乙醇，与上述浓缩液合并，浓缩至相对密度为1.321.35（75）的

21、清膏。取清膏1份，加蔗糖6份，制成颗粒，干燥，即得。或与上述浓缩液合并，浓缩至相对密度为1.081.10（60）的药液，喷雾干燥，制成干浸膏粉。取干浸膏粉加乳糖适量，混匀，制成颗粒400g（无蔗糖），即得。” 原制剂对于柴胡、黄芩、党参、甘草及大枣加水煎煮工艺的加水量并未详述，本制剂以浸膏收率与黄芩苷的提取率和收率为指标，考察并补充了上述五味药提取水量的工艺参数。同时对半夏（姜制）、生姜二味药的渗漉工艺进行了验证，从而确定了关键的工艺参数。小柴胡软胶囊是在原制剂小柴胡颗粒的基础上作的改剂型新品种，故重点对制剂成型工艺作了系统的研究：依据软胶囊这一剂型的特定要求及物料的特性，内容物只能做成油的混

22、悬液，确定药粉的粒度为120目粉；对混悬液的配比作了处方筛选，从而确定内容物的处方为：一处方干膏药粉分别加药用大豆油354g、蜂蜡24g、司盘80 6.25g、吐温80 6.25g，规格为0.68g /粒，并且根据评审要求，对处方作了调整（详见资料12或15）；对软胶囊壳的配比作了研究，确定了胶皮的组成为：明胶：甘油：水：二氧化钛：棕色素（100：50：100：0.3：0.05）；此外，对粉碎、混合、干燥等工艺进行的系统研究，使本工艺的工业化生产中更具有可操作性。三批中试试验结果表明：本研究所得提取工艺及制剂处方工艺（详见资料12）稳定可靠。二、质量标准1、鉴别：原标准中仅对黄芩、甘草进行了薄

23、层鉴别，为了更好的控制产品质量，根据药材的入药特点和化学成分的差异性，增加了对君药柴胡及党参的薄层鉴别，从而使质量更可控和合理。2、检查：按中国药典2005年版一部附录I L胶囊剂项下规定对成品进行检查，包括装量差异、崩解时限和微生物限度等，结果均符合要求。3、含量测定：依然引用原标准中含量测定方法。对黄芩苷的含量进行了从新标定，并做了微调，结果表明该方法稳定可靠。三、稳定性考察按照已完善的工艺试生产三批样品（批号：20050221、20050224、20050228），采用室温存放和恒温恒湿二种方式从2005年2月开始留样观察6个月，并按质量标准正文进行检测，结果表明，按此工艺生产的成品在室

24、温及加速条件下产品稳定、质量可控。通过初步稳定性试验，成品保质期暂定为2年。中药、天然药物 注册分类第8类 小柴胡软胶囊第二部分 药学研究资料资料8 药材来源及鉴定依据试验负责人： 试验参加人： 试验起止日期：2004年 11月2005年9月试验单位： 原始资料保存处： 申报单位: 资料8 药材来源及鉴定依据一、 柴胡经鉴定为伞形科植物柴胡Bupleurum chinense DC.的干燥根，习称“北柴胡”。春、秋二季采挖，除去茎叶及泥沙，干燥。本品符合中国药典2005版一部198页“柴胡”下有关规定。二、 黄芩经鉴定为唇形科植物黄芩 Scutellaria baicalensis Georg

25、i 的干燥根。春、秋二季采挖，除去须根及泥沙，晒后撞去粗皮，晒干。本品符合中国药典2005版一部211页“黄芩”项下有关规定。三、半夏（姜制）经鉴定为天南星科植物半夏Pinellia ternate (Thunb.) Breit. 的干燥块茎的炮制品。夏、秋二季采挖，洗净，除去外皮及须根，晒干，用水浸泡至无干心时；另取生姜切片煎汤，加白矾与半夏共煮透，取出，凉至半干，切薄片，干燥。本品符合中国药典2005版一部78页“半夏”项下有关规定。四、党参经鉴定为桔梗科植物党参 Codonopsis pilosula (Franch.) Nannf.的干燥根。秋季采挖，洗净，晒干。本品符合本品应符合中国

26、药典2005年版一部第199页“党参”项下的有关规定五、生姜经鉴定为姜科植物姜Zingiber officinale Rosc. 的新鲜根茎。秋、冬二季采挖，除去须根及泥沙。本品符合中国药典2005版一部66页“生姜”项下有关规定。六、甘草经鉴定为豆科植物甘草Glycyrrhiza uralensis Fisch.的干燥根及根茎。春、秋二季采挖，除去须根，晒干。本品符合中国药典2005版一部59页“甘草”项下有关规定。七、大枣经鉴定为鼠李科植物枣Ziziphus jujuba Mill. 的干燥成熟果实。秋季果实成熟时采收，晒干。本品符合中国药典2005版一部16页“大枣”项下有关规定。中药、

27、天然药物 注册分类第8类 小柴胡软胶囊第二部分 药学研究资料资料12 生产工艺的研究资料及文献资料辅料来源及质量标准试验负责人： 试验参加人： 试验起止日期：2004年 11月2005年9月试验单位： 原始资料保存处： 申报单位: 资料12 生产工艺的研究资料及文献资料 辅料来源及质量标准1 处方柴胡500g黄芩187.5g半夏（姜制）187.5g党参187.5g生姜187.5g甘草187.5g大枣187.5g2 制法及工艺流程图2.1 制法 以上七味，柴胡、黄芩、党参、甘草及大枣加水煎煮二次，每次6倍量水、1.5小时，合并煎液，滤过，滤液浓缩至适量。半夏（姜制）、生姜照流浸膏剂与浸膏剂项下的

28、渗漉法（附录I O），用70%乙醇作溶剂，浸渍24小时后，以每分钟26ml的速度缓缓渗漉，收集渗漉液约1870ml，回收乙醇，与上述浓缩液合并，浓缩至相对密度为1.301.35（60）的清膏，65真空干燥，粉碎，过120目，得最细粉。药粉加药用大豆油354g、蜂蜡24g、司盘80 6.25g、吐温80 6.25g制备成混悬液备用；按明胶：甘油：水：二氧化钛：棕色素（100：50：100：0.3：0.05）的比例化胶制成胶皮，压制软胶囊1000粒，干燥即得。附：化胶工艺操作： 按照明胶：甘油：水：二氧化钛：棕色素（100：50：100：0.3：0.05）的比例，分别称取明胶、甘油、二氧化钛、纯化

29、水和棕色素，备用。将水、甘油加热至80，将明胶加入溶化，再将二氧化钛、色素用甘油溶解，分散均匀，再加入胶液内，搅拌分散均匀，抽真空脱气，过滤，得胶液，60保温静置24小时，即可。 混悬液的配制：将蜂蜡溶化后和司盘80、吐温80一并加入药用大豆油中，搅拌分散均匀，将浸膏加入上述油液中搅拌分散，上胶体磨研磨成分散均匀的混悬液。即得。软胶囊的压制：安装12#模具，调试软胶囊机后，将保温的明胶液用空气压缩机压入软胶囊机的胶盒内，胶盒温度控制在5060左右，模具转速为2.6cm/min；喷体温度3536；开启已冷却的鼓轮（冷却剂温度控制在1014），调节胶带厚度在（0.70.9mm之间），检查胶带韧性合

30、格后，即可。将混悬液加入软胶囊机的储料箱内，开动机器，调整装量，观察软胶囊的外观应圆整，无畸形、凸头。同时观察软胶囊的锁合程度，软胶囊锁合应严密、整齐，无突边、泄漏现象。即可正式开机压制。压制好的软胶囊经轨道导入已经开启的定型转笼中，经冷风定型约1小时（定型温度控制在18左右），至软胶囊皮初步硬固，卸料至干燥托盘。进行初步干燥操作。经初步干燥，分检，无水乙醇冲洗，干燥，得半成品。检验合格的半成品经内包装、中包装，外包装，入库得成品。2.2 工艺流程图 提取部分工艺流程图柴胡、黄芩、党参、甘草及大枣半夏（姜制）、生姜70%乙醇浸渍24小时后，以每分钟26ml的速度缓缓渗漉加水煎煮二次，每次6倍量

31、，1.5小时。合并滤液，滤过渗漉液1870ml水提取液回收乙醇浓缩至适量合并，浓缩至相对密度1.301.35（60）清膏 真空干燥干浸膏粉碎，过120目筛干浸膏粉 制剂成型工艺流程图二氧化钛药用大豆油纯化水、甘油棕色素明胶蜂蜡司盘80搅拌60-65 吐温80 加热溶解分散均匀 除气泡，60保温备用干浸膏粉 均质 制软胶囊胶液 定型 干燥 分检 清 洗 干 燥 检验合格 内 包 外 包成品3 工艺的研究3.1 剂型选择本处方来源于中国药典2005版一部标准小柴胡颗粒（P357），本品依据小柴胡颗粒质量标准，增加了君药柴胡和党参的鉴别项，使质量更可控和合理；因原工艺提取物料有一定的挥发性和热不稳定

32、性成分入药，在实验过程还发现所得干浸膏由于含有较多的糖类物质等，易吸湿，受热易软化，改成软胶囊后，较原剂型更能与其工艺相适应；软胶囊较颗粒剂的外观美观，患者更易接受。3.2 提取工艺研究 水提取工艺研究.1 工艺流程确定依据原制剂小柴胡颗粒的制法为：“以上七味，柴胡、黄芩、党参、甘草及大枣加水煎煮二次，每次1.5小时，合并煎液，滤过，滤液浓缩至适量。半夏（姜制）、生姜照流浸膏剂与浸膏剂项下的渗漉法（附录I O），用70%乙醇作溶剂，浸渍24小时后，以每分钟13ml的速度缓缓渗漉，收集渗漉液约900ml，回收乙醇，与上述浓缩液合并，浓缩至相对密度为1.321.35（75）的清膏。取清膏1份，加蔗

33、糖6份，制成颗粒，干燥，即得。或与上述浓缩液合并，浓缩至相对密度为1.081.10（60）的药液，喷雾干燥，制成干浸膏粉。取干浸膏粉加乳糖适量，混匀，制成颗粒400g（无蔗糖），即得。” 原制剂对于柴胡、黄芩、党参、甘草及大枣加水煎煮工艺的加水量并未详述，本制剂以浸膏收率与黄芩苷的提取率和收率为指标，考察并补充了上述五味药提取水量的工艺参数。同时对半夏（姜制）、生姜二味药的渗漉工艺进行了验证，从而确定了关键的工艺参数。.2 试验设计及试验结果在水提取工艺研究中，处方中药材黄芩有可测定成分黄芩苷，可用浸膏中黄芩苷的含量作为考察指标；由于五味药材共煎，单一成分不能全面反映复方中药中成分得提出情况，

34、故并用干浸膏收率为考察指标；沿用原小柴胡颗粒的提取次数2次，每次1.5小时，对提取时加水倍量进行对比试验，每次试验药材量按原处方量药材实验，处方中七味，除半夏（姜制）、生姜外，其余五味按表1安排试验，水煎煮后，合并提取液，过滤，滤液减压浓缩成相对密度为1.301.35（60）的浸膏，真空干燥（65），称得干膏量。以干膏量、干膏中黄芩苷含量及黄芩苷总量作为指标进行分析，结果如下： 表1 水提取对比试验结果试验号每次水倍量得膏量（g）得膏率（%）黄芩苷 含量（%）浸膏中黄芩苷总量（g）18152.6225.442.083.17028150.1325.022.043.06438151.2325.20

35、2.053.105平均151.3325.222.063.11346140.5123.422.183.06756143.7523.962.093.00766141.3223.552.213.121平均141.8623.642.163.06574112.2518.712.102.35784118.3319.721.972.33194110.5418.422.052.272平均113.7118.952.042.320结论：上述工艺除水的倍量外，其余如煎煮时间、煎煮次数均与小柴胡颗粒的原工艺保持一致。从试验结果表明，浸膏得率、黄芩苷的含量，试验号4、5、6接近试验号1、2、3；而试验号7、8、9与试验

36、号16差别较大，考虑到产品的成本及上述三项考察指标选择试验号4、5、6的提取工艺为较佳提取工艺。其中黄芩苷的含量测定参照中国药典2005年版一部358页中小柴胡颗粒含量测定项下的方法，操作如下：色谱条件与系统适用性试验 以十八烷基硅烷键合硅胶为填充剂，以甲醇水磷酸(47：53：0.2)为流动相；检测波长为315nm。理论塔板数按黄芩苷峰计算应不低于3000。对照品溶液的制备 取黄芩苷对照品约12mg，精密称定，置100ml量瓶中，加70%乙醇使溶解并稀释至刻度，摇匀；精密量取5ml，置10ml量瓶中，加70%乙醇至刻度，摇匀，即得（每1ml含黄芩苷60mg）。供试品溶液的制备 分别取各试验号项

37、下的干浸膏，研细，取约1.0g， 精密称定，置50ml量瓶中，加70%乙醇适量，超声提取（功率250W，频率50kHz）30分钟，加70%乙醇至刻度，摇匀，滤过，弃去初滤液，取续滤液作为供试品溶液。 测定法 分别精密吸取对照品溶液10ml、20ml与供试品溶液5ml，注入液相色谱仪中，测定，按二点法计算含量，即得。 半夏（姜制）、生姜渗漉法的方法验证原工艺已有关于半夏（姜制）、生姜两味药材渗漉法提取的详细工艺参数，为取得上述两味药提取出膏率数据，评价两味药渗漉法提取时的稳定性和可控性，对半夏（姜制）、生姜渗漉法提取的出膏率进行考察，称取处方量的半夏（姜制）、生姜各90g，粉碎，按制法项下的方法

38、进行。平行做三次进行考察。结果见表2表2 半夏（姜制）、生姜渗漉法提取的出膏率的考察试验号出膏量（g）平均出膏量（g）13.543.5423.4833.62结果表明原工艺稳定可行，重复性良好。半夏（姜制）、生姜渗漉法提取的出膏量较小，对成型工艺的研究影响不大。 浓缩参照原工艺，水煎液浓缩至适量（浓缩液体积约为浓缩前体积的十分之一）后，加入渗漉浓缩液（回收乙醇后的溶液），合并，浓缩至相对密度为1.30-1.35（60）的稠膏。浓缩条件：先采用常压浓缩，再采用真空浓缩，条件为真空度0.06Kpa，温度70-80。 干燥水提浸膏的干燥采用真空干燥，条件为真空度0.01Kpa，温度65。 粉碎与过筛根

39、据软胶囊剂的要求和中药制剂的特点，采用120目的筛子，将干浸膏粉碎成最细粉。总结：经试验考察、筛选，小柴胡软胶囊的提取部分工艺确定为：柴胡、黄芩、党参、甘草及大枣加水煎煮二次，每次6倍量水、1.5小时，合并煎液，滤过，滤液浓缩至适量。半夏（姜制）、生姜照流浸膏剂与浸膏剂项下的渗漉法（附录I O），用70%乙醇作溶剂，浸渍24小时后，以每分钟13ml的速度缓缓渗漉，收集渗漉液约900ml，回收乙醇，与上述浓缩液合并，浓缩至至相对密度为1.30-1.35（60）的清膏，60真空干燥，粉碎成最细粉（120目），备用。3.3 制剂成型工艺研究 出粉率的考察依据软胶囊这一剂型的特定要求及物料的特性，内容

40、物只能做成油的混悬液。又依据膏粉量的特性，确定药粉的粒度为最细粉。称取100g干膏，三份，用万能粉碎机分别进行粉碎，过120目筛，得细粉，称重，计算出粉率。结果见表3表3 干膏粉碎的出粉率试验号123均值干膏量（g）100100 100100最细粉（g）96.296.896.696.5出粉率（%）96.296.896.696.5结论：三次干膏粉碎后的出粉率大于96%，符合要求。制剂中以干膏细粉投料。 混悬液的处方筛选根据多次试验结果的得膏量为145.4g，得膏粉140.3g，以及按原制剂小柴胡颗粒每处方量的药材制取得160袋（无蔗糖，4002.5160），以原制剂十分之一的量（16袋）为一处方

41、筛选号，设计如表4所示： 表4 混悬液的处方筛选结果处方号药用大豆油（g）蜂蜡（g）司盘80（g）吐温80（g）药粉粒度(目)干膏粉量（g）1171.75-12014.032171.25-0.5012014.033171.55-0.2012014.034170.85-0.9012014.035171.15-0.6012014.036171.150.100.5012014.037171.150.500.1012014.038171.150.300.3012014.03结论：处方1均质约30分钟后，不易分散，放置形成结块，且有小粒，油水相分层，不能形成均相药液体系；处方2虽较处方1较好，但放置24

42、小时后分层严重；处方3均质后，虽能保持8小时不分层，但助悬效果不好，手摸有小粒感；处方4、5能保持长时间（24小时）不分层，但流动性不好，助悬不好，药液有粘稠感。处方6、7较前几个处方稍好，长时间（24小时）放置亦不分层，但流动性不均匀；处方8在分散稳定时间（24小时未见分层）和粘稠性、流动均匀性均好于前几个处方，故以处方8为优。确立处方8为软胶囊内容物的处方。 制剂规格和处方的确定按1袋颗粒改为3粒软胶囊折算，则以1000粒计，制剂规格为：（292.29g+354g+24g+6.25g+6.25g）/1000粒0.68g/粒。依据软胶囊的模具规格，选择12号模具。依据原处方160袋的药粉量及

43、次服用量，将原小柴胡颗粒1袋改为软胶囊为3粒，所以处方量按1000粒软胶囊的量折算。处方如下：柴胡500g黄芩187.5g半夏（姜制）187.5g党参187.5g生姜187.5g甘草187.5g大枣187.5g处方说明：现处方为了适应药品审评制成1000计量单位的要求，将原处方扩大2.083倍，其其计量比例均未变化。 囊壳配比研究表5 囊壳配比研究结果试验号明胶（g）甘油（g）水（g）二氧化钛（0.3%）棕色素（0.05%）13000 100035009g1.5g23000 125032509g1.5g33000175027509g1.5g43000 150030009g1.5g结论：按确定处

44、方分别用上述胶皮压制，结果表明，处方1压制过程中胶皮韧性差，影响压制，色泽适中；处方2、3、4外观、色泽均较好，压制胶囊后，干燥，进行了影响因素试验。参照中国药典2005年版稳定性的有关指导原则，针对软胶囊的剂型的特殊性，只选择在高温条件（370.5）做影响因素试验。结果见表6。表6 影响实验结果处方号2 3 45天 外观崩解时限结果合格 合格 合格20分钟 17分钟 15分钟合格 合格 合格10天外观崩解时限结果合格 合格 合格1小时不崩解 1小时不崩解 45分钟不合格 不合格 合格影响因素试验结果表明，以处方4为优，所以选择处方4为胶皮处方。4 工艺重现性试验以每批1000粒投料，每批药材

45、总量为1625g4.1 处方柴胡500g黄芩187.5g半夏（姜制）187.5g党参187.5g生姜187.5g甘草187.5g大枣187.5g4.2 制法由于本制剂软胶囊的处方较原制剂颗粒的处方作了调整，即每味药量均提高1000（1603）=2.08倍，故在制法上的相应数据作一些调整。具体如下：以上七味，柴胡、黄芩、党参、甘草及大枣加水煎煮二次，每次6倍量水、1.5小时，合并煎液，滤过，滤液浓缩至适量。半夏（姜制）、生姜照流浸膏剂与浸膏剂项下的渗漉法（附录I O），用70%乙醇作溶剂，浸渍24小时后，以每分钟26ml的速度缓缓渗漉，收集渗漉液约1870ml，回收乙醇，与上述浓缩液合并，浓缩至

46、相对密度为1.301.35（60）的清膏，65真空干燥，粉碎，过120目，得最细粉。药粉加药用大豆油354g、蜂蜡24g、司盘80 6.25g、吐温80 6.25g制备成混悬液备用；按明胶：甘油：水：二氧化钛：棕色素（100：50：100：0.3：0.05）的比例化胶制成胶皮，压制软胶囊1000粒，干燥即得。附：化胶工艺操作： 按照明胶：甘油：水：二氧化钛：棕色素（100：50：100：0.3：0.05）的比例，分别称取明胶、甘油、二氧化钛、纯化水和棕色素，备用。将水、甘油加热至80，将明胶加入溶化，再将二氧化钛、色素用甘油溶解，分散均匀，再加入胶液内，搅拌分散均匀，抽真空脱气，过滤，得胶液，

47、60保温静置24小时，即可。 混悬液的配制：将蜂蜡溶化后和司盘80、吐温80一并加入药用大豆油中，搅拌分散均匀，将浸膏加入上述油液中搅拌分散，上胶体磨研磨成分散均匀的混悬液。即得。 软胶囊的压制：安装12#模具，调试软胶囊机后，将保温的明胶液用空气压缩机压入软胶囊机的胶盒内，胶盒温度控制在5060左右，模具转速为2.6cm/min；喷体温度3536；开启已冷却的鼓轮（冷却剂温度控制在1014），调节胶带厚度在（0.70.9mm之间），检查胶带韧性合格后，即可。将混悬液加入软胶囊机的储料箱内，开动机器，调整装量，观察软胶囊的外观应圆整，无畸形、凸头。同时观察软胶囊的锁合程度，软胶囊锁合应严密、整

48、齐，无突边、泄漏现象。即可正式开机压制。压制好的软胶囊经轨道导入已经开启的定型转笼中，经冷风定型约1小时（定型温度控制在18左右），至软胶囊皮初步硬固，卸料至干燥托盘。进行初步干燥操作。经初步干燥，分检，无水乙醇冲洗，干燥，即得。结果见表7。 表7 工艺重现性试验结果批号050125050128050203水提药材量（g）135013501350渗漉药材量（g）270270270干膏量（g）305.3302.8301.5干膏得率（%）18.818.718.6干膏粉量（g）295.5291.0292.8干膏粉得率（%）96.896.197.1药用大豆油（g）354355355蜂蜡（g）24252

49、4司盘80（g）6.266.256.23吐温80（g）6.276.226.28实明胶（g）300030003000际甘油（g）150015001500次水（g）300030003000化二氧化钛（g）999胶棕色素（g）1.51.51.5预计成品量（粒）100010001000实际成品量（粒）850851863成品得率（%）85.085.186.3平均装量（g）0.6730.6820.678外观合格合格合格崩解时限151718结论：通过工艺重现性结果可看出，本品的提取工艺及制剂处方工艺重现性好，工艺稳定可用于中试生产。5 中试试验数据及结果以每批10000粒投料，每批药材总量为16.25kg5

50、.1 处方：柴胡5000g黄芩1875g半夏（姜制）1875g党参1875g生姜1875g甘草1875g大枣1875g5.2 制法 以上七味，柴胡、黄芩、党参、甘草及大枣加水煎煮二次，每次6倍量水、1.5小时，合并煎液，滤过，滤液浓缩至适量。半夏（姜制）、生姜照流浸膏剂与浸膏剂项下的渗漉法（附录I O），用70%乙醇作溶剂，浸渍24小时后，以每分钟2060ml的速度缓缓渗漉，收集渗漉液约18700ml，回收乙醇，与上述浓缩液合并，浓缩至相对密度为1.301.35（60）的清膏，65真空干燥，粉碎，过120目，得最细粉。药粉加药用大豆油3540g、蜂蜡240g、司盘80 62.5g、吐温80 6

51、2.5g制备成混悬液备用；按明胶：甘油：水：二氧化钛：棕色素（100：50：100：0.3：0.05）的比例化胶制成胶皮，压制软胶囊10000粒，干燥即得。附：化胶工艺操作： 按照明胶：甘油：水：二氧化钛：棕色素（100：50：100：0.3：0.05）的比例，分别称取明胶、甘油、二氧化钛、纯化水和棕色素，备用。将水、甘油加热至80，将明胶加入溶化，再将二氧化钛、色素用甘油溶解，分散均匀，再加入胶液内，搅拌分散均匀，抽真空脱气，过滤，得胶液，60保温静置24小时，即可。 混悬液的配制：将蜂蜡溶化后和司盘80、吐温80一并加入药用大豆油中，搅拌分散均匀，将浸膏加入上述油液中搅拌分散，上胶体磨研磨

52、成分散均匀的混悬液。即得。软胶囊的压制：安装12#模具，调试软胶囊机后，将保温的明胶液用空气压缩机压入软胶囊机的胶盒内，胶盒温度控制在5060左右，模具转速为2.6cm/min；喷体温度3536；开启已冷却的鼓轮（冷却剂温度控制在1014），调节胶带厚度在（0.70.9mm之间），检查胶带韧性合格后，即可。将混悬液加入软胶囊机的储料箱内，开动机器，调整装量，观察软胶囊的外观应圆整，无畸形、凸头。同时观察软胶囊的锁合程度，软胶囊锁合应严密、整齐，无突边、泄漏现象。即可正式开机压制。压制好的软胶囊经轨道导入已经开启的定型转笼中，经冷风定型约1小时（定型温度控制在18左右），至软胶囊皮初步硬固，卸料

53、至干燥托盘。进行初步干燥操作。经初步干燥，分检，无水乙醇冲洗，干燥，即得。结果见表8。 表8 中试试验结果及数据批号050221050224050228水提药材量（kg）13.5213.5413.51渗漉药材量（kg）2.712.732.74干膏量（kg）3.043.063.02干膏得率（%）18.718.818.6干膏粉量（kg）2.942.942.93干膏粉得率（%）96.896.296.9药用大豆油（kg）3.543.543.54蜂蜡（g）240240240司盘80（g）62.462.562.7吐温80（g）62.662.362.8实明胶（kg）15.114.915.0际甘油（kg）7.

54、57.57.4次水（kg）15.015.215.1化二氧化钛（g）90.290.690.3胶棕色素（g）15.215.114.9预计成品量（粒）100001000010000实际成品量（粒）905890759023成品得率（%）90.690.890.2结论：鉴别、检查与含量测定等项见申报资料16相应项下，均符合自定质量标准，因此通过三批中试试验结果可看出，本品的提取工艺及制剂处方工艺稳定可靠。6 辅料质量标准甘油2005年版药典二部水纯化水明胶2005年版药典二部二氧化钛吐温80国家标准司盘80国家标准棕色素国家标准GB2760药用大豆油2005年版药典二部蜂蜡食用标准7 参考文献（1）范碧亭

55、主编. 中药药剂学. 上海: 上海科学技术出版社. 1997：355（2）中国药典2005版一部. 小柴胡颗粒质量标准. 357（3） 吴万征, 梁球, 李朝晖. 抗病毒软胶囊制备工艺及质量控制方法. 中药材, 27(2):129-132中药、天然药物 注册分类第8类 小柴胡软胶囊第二部分 药学研究资料资料16 样品及检验报告书试验负责人： 试验参加人： 试验起止日期：2004年 11月2005年9月试验单位： 原始资料保存处： 申报单位: 资料16 样品及检验报告书 连续生产十批小柴胡软胶囊的样品（中试产品），按照其质量标准草案的要求进行了自检，检验结果见“成品检验报告”（附后）。*公司成品检验报告书检验单号：*品 名： 小柴胡软胶囊 批 号： 20050221 包装规格： 0.68g/粒12粒/板2板/盒 请验部门： 外包班 取 样 量： 9板