dkd首选ras阻滞剂的重要性学习教案

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1、会计学1dkd首选首选ras阻滞剂的重要性阻滞剂的重要性第一页，编辑于星期六：六点 三分。糖尿病糖尿病44其它其它44的的 ESRD 发病原因为糖发病原因为糖尿病尿病ESRD的病因的病因Palmer BF. Am J Med. 2008 Aug;121(8 Suppl):S16-22.第1页/共41页第二页，编辑于星期六：六点 三分。1 Deedwania PC. Arch Intern Med. 2000; 160(11):1585-942 George L et al.J Clin Hypertens.2008;10:707-13第2页/共41页第三页，编辑于星期六：六点 三分。Lupi

2、et al 2006 人胰岛中存在RAS分子，其表达对葡萄糖水平敏感，ACEI、ARB保护人胰岛细胞不受糖毒性影响，改善氧化应激Furuhashi et al 2004RAS阻断改善胰岛素敏感性Muller et al 1997Frossard et al 2000抑制血管紧张素酶对骨骼肌有保护作用，促进葡萄糖跨毛细血管转运Folli et al 1999血管紧张素II通过干扰胰岛素受体底物-1相关的P13K活性的增加，导致胰岛素抵抗Vascular Health and Risk Management 2008:4(4) 787803第3页/共41页第四页，编辑于星期六：六点 三分。传统观点

3、RAS系统是一种在循环系统中发挥作用的神经内分泌系统最新进展机体多处组织、细胞内存在自分泌、旁分泌RAS系统循环循环RASRAS组织组织RASRASCurrent Opinion in Nephrology and Hypertension 2006, 15:813第4页/共41页第五页，编辑于星期六：六点 三分。90%的ACE存在于组织中，参与局部血管紧张素II的合成血管内皮中 心、肾、脑、肾上腺实质中90%90%组织组织ACEACECardiovascular Durgs and Therapy 2002;16:149-160第5页/共41页第六页，编辑于星期六：六点 三分。Arch In

4、tern Med. 1993;153:937-942组织器官组织器官组织组织RASRAS系统的功能系统的功能肾脏肾血流量、GFR、肾小球血流动力学、钠重吸收 血管血管张力、血管增生心脏心肌代谢、增生、收缩力脑渴感、行为、血压、加压素和无羟色胺释放第6页/共41页第七页，编辑于星期六：六点 三分。高血糖状态激活组织RAS靶器官损害心脏血管内皮肾脏第7页/共41页第八页，编辑于星期六：六点 三分。CKDESRD CVDCKD人群同时面临人群同时面临ESRD和和CVD双重威胁双重威胁CKD患者在发展到患者在发展到ESRD之前可能已死于之前可能已死于CVD并发症并发症Hostetter T. N En

5、gl J Med. 2004;351:1344-6.第8页/共41页第九页，编辑于星期六：六点 三分。1898在肾脏提取物中发现升压物质在肾脏提取物中发现升压物质(肾素肾素)1934犬肾动脉狭窄诱发高血压1940肾素是产生升压激素的肽酶1952从血液中分离出血管紧张素1954确定血管紧张素I和II1972首个肽类ACEI问世1977首个非肽类首个非肽类ACEI问世问世1989发现血管紧张素1-71991克隆AT1受体2000克隆克隆ACE2血管和心脏重塑心肌梗死高血压合并慢性肾衰多器官衰竭恶性高血压参与多种器官、系统病变参与多种器官、系统病变第9页/共41页第十页，编辑于星期六：六点 三分。U

6、nger T. Am J Cardiol 2002;89(suppl):3A10A.动脉粥样硬化动脉粥样硬化LVHLVH危险因素危险因素(HT, LDL,DM(HT, LDL,DM等等) )心肌缺血心肌缺血冠脉血栓形成冠脉血栓形成心肌梗塞心肌梗塞重塑重塑心室扩张心室扩张心衰心衰心律失常心律失常& &心肌缺失心肌缺失终末期心脏病终末期心脏病CADCADANG II猝死第10页/共41页第十一页，编辑于星期六：六点 三分。 心脏中的组织ACE来源(病变时) 心肌细胞心脏成纤维细胞心肌周围的血管内皮细胞心脏间质内炎症细胞病理作用心肌细胞肥大、增生 成纤维细胞肥大、增生 胶原形成 诱导心肌细胞凋亡 A

7、ngII AngII Cardiovascular Durgs and Therapy 2002;16:149-160第11页/共41页第十二页，编辑于星期六：六点 三分。Arch Intern Med 1993;153:937-942高血压 高血糖心肌梗死、心肌损伤容量负荷过重瓣膜功能障碍全部或节段性室壁张力心脏ACE表达局部合成血管紧张素II心脏重塑(增生/扩张)第12页/共41页第十三页，编辑于星期六：六点 三分。对照高水平葡萄糖605%605%血管紧张素II (%对照)新生大鼠心室心肌细胞在无血清的培养基中孵育，暴露于高水平葡萄糖高水平葡萄糖培养基使心肌细胞裂解物中的AngII水平较对

8、照组升高605605%心肌细胞内存在RAS系统；葡萄糖可激活心肌内RAS系统Am J Physiol Heart Circ Physiol 2007.293:939-948第13页/共41页第十四页，编辑于星期六：六点 三分。对照高水平葡萄糖59%59%血管紧张素II (%对照)新生大鼠心室成纤维细胞在无血清的培养基中孵育，在有/无坎地沙坦的情况下暴露于高水平葡萄糖高水平葡萄糖培养基使心脏成纤维细胞裂解物中的AngII水平较对照组升高5959%心脏成纤维细胞内存在RAS系统；葡萄糖激活心肌内RAS系统Am J Physiol Heart Circ Physiol 2008;294:1675-1

9、684第14页/共41页第十五页，编辑于星期六：六点 三分。高血糖状态激活组织RAS靶器官损害心脏血管内皮肾脏第15页/共41页第十六页，编辑于星期六：六点 三分。对于体重对于体重70kg70kg的个体来说：的个体来说：血管内皮细胞覆盖的面积达700m2700m2 血管内皮细胞的重量达血管内皮细胞中的血管内皮细胞中的AngIIAngII：是内皮细胞合成、释放最重要最重要的血管活性物质可保持血管收缩与舒张之间的平衡，维持血管运动张力Cardiovascular Durgs and Therapy 2002;16:149-160第16页/共41页第十七页，编辑于星期六：六点 三分。内皮细胞ACE

10、表达Ang II合成内皮素1（强血管收缩剂） PAI-1打破血管纤溶平衡氧化应激VSMC移行促炎分子表达血小板聚集 NO缓激肽血管收缩血管收缩炎症反应炎症反应血栓形成血栓形成高脂血症、高血压、糖尿病心血管事件Cardiovascular Durgs and Therapy 2002;16:149-160内皮受损第17页/共41页第十八页，编辑于星期六：六点 三分。”血管内皮中NO与Ang II的失衡让学术界开始关注针对针对AIIAII策略策略的治疗作用：既干预内皮功能异常”Cardiovascular Durgs and Therapy 2002;16:149-160第18页/共41页第十九页

11、，编辑于星期六：六点 三分。高血糖状态，肥胖激活组织RAS心脏血管内皮肾脏靶器官损害第19页/共41页第二十页，编辑于星期六：六点 三分。系统性RAS的研究未能未能取得一致结论肾组织局部RAS作用得到认同得到认同：在糖尿病患者以及糖尿病模型中均被激活Ang II系膜细胞肥大、增生肾小球上皮细胞改变肾小球滤过屏障的通透选择性小管细胞肥大、凋亡糖尿病肾病The Scientific World JOURNAL 2008;8:434445第20页/共41页第二十一页，编辑于星期六：六点 三分。血压达标血压达标降压以外的作用降压以外的作用治疗治疗心血管心血管危险危险血压血压Adapted from D

12、ahlofAdapted from Dahlof第21页/共41页第二十二页，编辑于星期六：六点 三分。抑制组织RAS 新发糖尿病Hypertension Research 2009; 32: 229237 高血压 炎症反应 氧化应激 细胞增殖 重塑 醛固酮分泌 血管收缩 内皮功能 血管扩张 分化保护血管保护血管 增生 纤维化 房颤 重塑 氧化应激 心脏功能保护心脏保护心脏第22页/共41页第二十三页，编辑于星期六：六点 三分。内皮中层的变化内皮中层的变化(%)(%)内膜中层厚度在第内膜中层厚度在第3 3年时自基线的变化年时自基线的变化7.9 %1.7 %9876543210阿替洛尔阿替洛尔

13、(n=22)(n=22)氯沙坦氯沙坦 (n=23)(n=23)第23页/共41页第二十四页，编辑于星期六：六点 三分。Suganuma E, et al. J Am Soc Nephrol.2006;17: 433441单侧肾切除小鼠接受氯沙坦或肼苯哒嗪治疗单侧肾切除小鼠接受氯沙坦或肼苯哒嗪治疗1212周周第24页/共41页第二十五页，编辑于星期六：六点 三分。CVF =胶元容积分数胶元容积分数轻度胶元纤维化轻度胶元纤维化重度胶元纤维化重度胶元纤维化ARB抑制胶原合成和心肌纤维化抑制胶原合成和心肌纤维化第25页/共41页第二十六页，编辑于星期六：六点 三分。ARBARB有效逆转向心性有效逆转向

14、心性LVHLVH氯沙坦可使氯沙坦可使47.4%患者患者LVMI恢复正常，向心性恢复正常，向心性LVH比例从比例从38.9%降至降至6.7%向心性向心性LVH的危险性比离心性的危险性比离心性LVH高高38.9%6.7%47.4%第26页/共41页第二十七页，编辑于星期六：六点 三分。-14-14-8-8-5-5-2-2-18-18-15-15-12-12-9-9-6-6-3-30 0LVMILVMI与基线的变化与基线的变化g/Mg/M2 2氯沙坦方案氯沙坦方案(n=121) (n=121) 卡维地洛方案卡维地洛方案(n=114)氨氯地平方案氨氯地平方案(n=114)依那普利方案依那普利方案(n=

15、114)+ +* * P0.001, + P0.01 P0.001, + P0.01 与基线相比与基线相比* *ARBARB降低降低LVMILVMI优于氨氯地平和卡维地洛优于氨氯地平和卡维地洛Tedesco, et al. J Clin Hypertens 2006;8:634-641Tedesco, et al. J Clin Hypertens 2006;8:634-641 P0.05 P0.05 与氨氯地平和卡维地洛相比与氨氯地平和卡维地洛相比第27页/共41页第二十八页，编辑于星期六：六点 三分。主要终点相对危险降低%63%63%* *51%51%* *心肌梗死心肌梗死全因死亡全因死亡

16、62%62%心血管事件心血管事件3项研究荟萃分析结果：ABCD、CAPPP、FACET；*P0.001 vs. 其他类降压药物; *P=0.01 vs.其他类降压药物J Am Coll Cardiol 2005;46:821 6第28页/共41页第二十九页，编辑于星期六：六点 三分。心血管复合终点发生率心血管复合终点发生率% %Berl T, et al. J Am Soc Nephrol 2004, 15: S71-76LIFELIFE研究研究氯沙坦氯沙坦 (n=400)(n=400)阿替洛尔阿替洛尔 (n=609)(n=609)25%25%31%31%心血管死亡发生率心血管死亡发生率% %

17、1 13 34 45 52 2年第29页/共41页第三十页，编辑于星期六：六点 三分。房颤复发比例房颤复发比例 % %随着药物剂量增加随着药物剂量增加ARBARB组组房颤复发比例显著降低房颤复发比例显著降低5mg 50mg 10mg 100mg 15mg 150mgFogari R, et al J Cardiovasc Pharmacol 2006;47:46Fogari R, et al J Cardiovasc Pharmacol 2006;47:465050第30页/共41页第三十一页，编辑于星期六：六点 三分。All cause mortalityAnnual event rate

18、% Hazard ratiosAll participants 4% (-9 to 16) Placebo 4% (-15 to 20) Per-Ind 5% (-15 to 22)Relative riskreduction (95% CI)FavoursIntensiveFavoursStandardHazard ratioBP armGlucose armAll participants 14% (2 to 25) Standard 13% (-4 to 28) Intensive 15% (-3 to 29)Hazard ratioRelative riskreduction (95%

19、 CI)FavoursPer-IndFavoursPlaceboStandardIntensivePlaceboPer-Ind2.011.941.751.652.011.941.751.65BPGlucose第31页/共41页第三十二页，编辑于星期六：六点 三分。StandardIntensivePlaceboPer-Ind1.141.020.890.87Cardiovascular deathAnnual event rate % Hazard ratiosBP armAll participants 18% (2 to 32) Standard 22% (0 to 40) Intensiv

20、e 14% (-11 to 34)Hazard ratioRelative riskreduction (95% CI)FavoursPer-IndFavoursPlaceboAll participants 7% (-11 to 23) Placebo 11% (-14 to 30) Per-Ind 2% (-28 to 25)Relative riskreduction (95% CI)FavoursIntensiveFavoursStandardHazard ratio0.51.02.0Glucose arm1.141.020.890.87BPGlucose第32页/共41页第三十三页，

21、编辑于星期六：六点 三分。Shahinfar S, et al. Expert Opin Pharmacother 2006; 7(5): 623-630Shahinfar S, et al. Expert Opin Pharmacother 2006; 7(5): 623-630月月蛋白尿与基线的变化蛋白尿与基线的变化% %0 012122424363648486060404020200 02020404035%35%31%31%P0.001P0.00139%39%P0.001P0.00135%35%P0.001P0.00129%29%P0.001P0.0013 3个月个月3.53.5年年1

22、 1年年6 6个月个月安慰剂安慰剂+ +常规治疗常规治疗科素亚科素亚+ +常规治疗常规治疗第33页/共41页第三十四页，编辑于星期六：六点 三分。月月0 012122424363648480 0101020203030安慰剂安慰剂+ +常规治疗常规治疗科素亚科素亚+ +常规治疗常规治疗P (+ CT)P (+ CT)L (+ CT)L (+ CT)751751714714 625 625 375 375 6969762762715715 610 610 347 3474242Brenner BM et al New Engl J Med 2001;345(12):861-86. Brenner

23、 BM et al New Engl J Med 2001;345(12):861-86. 28%28%RENAALRENAAL研究研究ESRDESRD发生率发生率% %RENAALRENAAL研究研究ARBARB有效降低有效降低ESRDESRD危险危险第34页/共41页第三十五页，编辑于星期六：六点 三分。DahlofDahlof B, et al. Lancet 2002; 359: 995-1003 B, et al. Lancet 2002; 359: 995-1003第35页/共41页第三十六页，编辑于星期六：六点 三分。Lindholm, et al. J Hypertens, 2

24、000; 20: 1879-1886.第36页/共41页第三十七页，编辑于星期六：六点 三分。药物类别药物类别糖尿病糖尿病(OR)(OR)95% CI 95% CI p p ARBsARBs0.570.570.46-0.720.46-0.720.00010.0001ACEACEI I0.670.670.56-0.800.56-0.800.00010.0001CCBCCB0.750.750.62-0.900.62-0.900.0020.002安慰剂安慰剂0.770.770.63-0.940.63-0.940.0090.009 受体阻滞剂受体阻滞剂0.900.900.75-1.090.75-1.0

25、90.300.30利尿剂利尿剂 ( (参照药参照药) ) 1.001.00Elliott WJ, et al. Lancet 2007; 369: 201-7.第37页/共41页第三十八页，编辑于星期六：六点 三分。JNC7JNC72009ESC/ESH高血压指南高血压指南中国慢性稳定性心绞痛治疗指南中国慢性稳定性心绞痛治疗指南2007稳定性心绞痛指南稳定性心绞痛指南2007不稳定心绞痛不稳定心绞痛/NSTEMI指南指南2007 STEMI指南指南 糖尿病合并高血压患者是使用RAS阻滞剂的强制性适应症之一 RAS阻滞剂是糖尿病合并高血压患者的首选降压药物 所有存在心衰、左室功能不全、高血压或糖尿病的患者均应持续服用ACEI(IA)第38页/共41页第三十九页，编辑于星期六：六点 三分。George L et al.J Clin Hypertens.2008;10:707-132008ASH2008ASH高血压伴糖尿病治疗建议高血压伴糖尿病治疗建议第39页/共41页第四十页，编辑于星期六：六点 三分。有效降压，使有效降压，使更多糖尿病患者降更多糖尿病患者降压达标压达标提供更有效提供更有效的靶器官保的靶器官保护护提供更安全的提供更安全的靶器官保护靶器官保护优化目标优化目标130/80130/80第40页/共41页第四十一页，编辑于星期六：六点 三分。