血液病学研究进展与展望

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1、血液病学研究进展摘要 关于血液病学的研究在国内外的医学研究中起步较晚，但是随着医疗技术的飞速发展，血液病学的研究也取得了重要进展，例如血液病学的表观遗传学机制、造血干细胞移植方案优化、血液病的分子诊断以及靶向治疗等。本文综合近几年的相关文献对血液病的治疗进展进行综述。关键词 血液病 研究进展前言 包括骨髓、脾脏、淋巴结在内的造血组织、包括红细胞、 白细胞、血小板在内的血细胞以及血浆中各种成分发生异常的疾病被称为血液病【1】。临床分类上包括急性白血病、慢性白血病、恶性淋巴瘤、骨髓增生异常综合征以及多发性骨髓瘤等,对人类健康和生命构成严重的威胁。血液病在人类的疾病谱中一直以来就占据着重要地位，具有

2、难治、易复发等特点。由于血液并的治疗所需要的疗程较长、治疗过程较为痛苦、其治愈的几率较低，也有人将血液病形象的成为血癌【2】。为了提高患者的生存质量、降低患者的治疗费用、降低血液病的死亡率，学者们移植致力于血液病的研究与治疗，特别是近十年来，随着医疗技术的不断发展，血液病学的有关研究取得了突破性的进展。免疫学、分子生物学、生物化学、细胞遗传学与血液学之间的相互渗透，使血液病的治疗模式发生了一些变化。首先，血液病的诊断水平不断提高，这与循证医学在临床中的应用不无关系，由于循证医学在临床中的应用，美国以及欧洲等血液病学的研究团体以及相关组织相继制定了血液病学诊治指南，为血液病学的诊断与治疗提供科学

3、的依据。而我国的相关组织也根据我国的实际情况以及世界上比较新的相关文献和规章指南制定的与更新了我国血液病的针织标准。由于我国的循证医学起步比较晚，所以，有些指南性文献缺乏符合我国特有的数据支持，但是我们实验研究与临床实践中不断的完善。血液病诊治除了与循证医学的发展密切相关之外，与实验学的发展也具有一定的相关性，近年来，表观遗传学、造血干细胞移植、血液病的分子诊断以及靶向治疗的研究都取得了一定的进展。1 血液病学的表观遗传学研究核酸是遗传的基础这一了理论已经成为遗传学的经典理论以及基础理论，众所周知一个生物个体是由一个受精卵不停的复制分裂出来的，在复制分裂的过程中，核酸中所含有的信息也就是DNA

4、序列是不会改变的，但是在个体发育的过程中，个体中出现不同形态以及不同功能的细胞，DNA 序列不发生改变的 情况下,基因表达发生可遗传改变的现象,就被定义为表观 遗传(epigenetic)现象。在表观遗传学的概念提出之初,学者们普遍认为表观遗传只是一种表型,但是随着生命科学的不断发展,应用基因组学不能解释的问题也越来越多,表观遗传学在这样的情况下不断发展。随着分子生物学的发展，表观遗传学在其基础上也得到更为系统能个的研究，渐渐成为一门独立的分支学科。随着对表观遗传学的研究的不断深入，人们发现，造血细胞的发育过程也受表观遗传学的影响。表观遗传学改变在血液病的发病中期重要的作用，并且，这些表观遗传

5、学的改变在细微改变之处可以通过人为的进行干预，进而阻遏疾病的发展，所以表观遗传学为血液病的分子诊断与靶向治疗奠定了基础。近几年，表观遗传学与血液病的相关性研究主要集中在组蛋白去乙酰化、DNA甲基化与微小RNA表达谱三个方面。组蛋白乙酰化是组蛋白表观遗传学修饰的方式之一，是在组蛋白乙酰转移酶等的催化之下，完成组蛋白氨基残基上的分子基团取出或结合的反应，研究证明，这一反应具有可逆性，组蛋白修饰需要一个或多个不同的共价修饰发生协同或拮抗作用,这些多样性修饰及它们时间和空间上的组合形成大量的特异信号,这些信号类似于密码并可被相应的调节蛋白识别,影响一系列蛋白质的活动,从而调控真核生物的基因表达，即“组

6、蛋白密码假说”。而组蛋白的去乙酰化抑制剂可以调控染色质的重塑，在抑制染色质乙酰化的同时，开放染色质构型用以激活相关基因的转录，认识到这一作用那个机制之后，临床上应用如伏立诺他、苯丁酸钠、丙戊酸等治疗T细胞淋巴瘤、镰状红细胞贫血、急性髓性白血病、骨髓增生异常综合征等，并取得较好的临床效果。目前在表观遗传学的研究中，DNA甲基化是被研究的最多、也是被应用的最广的一项研究，其也是表观遗修饰的方式之一。DNA 高度甲基化会影响 DNA 结构,进而阻遏基因转录,引起基因沉默。甲基化会使 DNA 双链的大沟在三维结构上发生变化, 阻滞甲基化敏感的转录因子的DNA结合活性。与此同时,甲基化不敏感的methy

7、l-CpG结合蛋白会结合在DNA上,这些蛋白是转录抑制因子,它们都含有保守的甲基化DNA结合结构域。正常的甲基化对维持生物体内的细胞的生长及代谢具有重要的饿意义，例如染色体失活、胚胎发育以及细胞分化等都离不开DNA正常的甲基化。而异常的DNA甲基化会引发肿瘤等疾病，一方面，异常的甲基化无法转录，另一方面异常的甲基化会导致基因组的不稳定。因此对DNA甲基化的研究使血液病的治疗揭开了一个新的篇章。早在2004年，美国FDA就批准上市跑嘧啶类似药物阿扎胞苷和地西他滨，而者可以使因甲基化失活的抑癌基因恢复功能，从而逆转肿瘤细胞的生物活性，对急性髓细胞白血病与慢性粒细胞白血病具有较好的治疗效果。 微小R

8、NA是目前为止非编码RNA中研究最为清晰的一项，微小RNA是指长度大约为22个核苷酸片段,受长片段的非编码RNA或基因内含子所编码。微小RNA在核内转录,然后经历一系列变化才能最终成为成熟体进而发挥生物学功能。有研究表明，微小RNA谱与肿瘤的表观遗传学具有密切的关系,其有可能是通过协同肿瘤细胞内相关经典的致癌基因或者下调肿瘤抑制基因的表达,来影响肿瘤细胞的增殖。肿瘤细胞中微小RNA谱表达水平的变化可能会直接影响肿瘤细胞的增殖与凋亡等活动。微小RNA谱除了在肿瘤抑制及肿瘤诱发中发挥作用外,其还被认为是肿瘤相关药物抗性主要基因的调节因子。目前认为微小RNA谱对肿瘤相关药物抗性基因调节通过以下两种机

9、制进行: 即遗传学机制与表观遗传学机制。微小RNA谱的这种针对肿瘤的调节机制同样适用于血液病。2 造血干细胞移植在血液病治疗中的应用 造血干细胞一直始于1955年，经过多年的实验以及临床研究发信，造血干细胞一直目前是公认的治疗血液病的有效方式。目前，临床上应用比较广泛的造血干细胞一直主要是异体造血干细胞移植，经过多年的临床实践证明，与普通的化学治疗的方式相比，造血干细胞移植可以明显的提高血液病的治愈率以及患者的生存率。随着医疗技术的不断进步，造血干细胞的一直方案不断优化，造血噶细胞移植的并发症逐渐减少。尽管造血干细胞移植治疗白血病的 效果比较明显，但是在对疾病的治疗中仍然具有一定的困难，首先就

10、是造血干细胞供体的选择问题，无论是理论还是临床实践都证明与白细胞抗原不合的亲属作为供者或人类白细胞抗原相合的非血缘供者相比,白细胞抗原相合的同胞作为供者具有更小的移植风险和更好的移植后生存优势，而白细胞抗原相合的同胞的符合几率小成为限制患者进行造血干移植的重要条件。其次，移植前的原发疾病以及移植后的并发症对移植的效果产生重要影响，例如排异反应的发生。所以很多血液病患者找不到适合自身白细胞抗原的工体，导致移植手术不能进行，而最终失去疾病治愈的机会。另一种造血干细胞移植的方式就是对患者进行自体造血干细胞移植，与异体造血干细胞移植相比，自体干细胞移植可以降低患者发生排异反应的几率，进而提高手术的成功

11、率以及患者的治愈率，目前在临床上的而应用范围越来越广泛。总之，在治疗淋巴瘤与白血病的时，采用自体造血干细胞移植的方式给患者进行造血干细胞移植时，移植的并发只能怪相对较少，但是患者复发的几率较大，而用异体造血干细胞给患者进行造血干移植，患者复发的几率虽然小，但是患者的发生并发症的几率较大，致死率也较高，同时供着的年龄和来源会受到一定的限制。近年来，近年来,随着造血干细胞移植技术的不断成熟以及医疗及家属的不断发展，无关脐血移植和人类白细胞抗原不相匹配的相关供者造血干细胞移植呈上升趋势。人类白细胞抗原不全相合异体造血干细胞移植可解决异基因造血干细胞移植供者来源少的难题，提高了患者的存活几率。据欧洲血

12、液及骨髓移植组的最新统计显示，目前髓系白血病是接受造血干细胞移植最多的病种, 其中大多采用自体移植的方式。对高危的急性白血病以及慢性粒细胞白血病等传统化疗难以治愈的恶性血液系统肿瘤,造血干细胞移植已经成为主要的治疗手段。与常规的单纯化疗治疗相比，造血干细胞移植可以显著的降低疾病的复发率，随着近年来移植方案的不断优化，造血干细胞移植的并发症也不断的减少。3 分子诊断在血液病治疗中的应用 分子诊断是利用分子生物学和分子遗传学方法检测疾病相关基因和蛋白,并与临床诊断密切结合的一种诊断技术。经过分子杂交、PCR定量、芯片技术三个阶段，分子诊断已经广泛的被应用于肿瘤以及遗传性疾病的诊断与治疗中，特别是为

13、恶性血液病的诊断、治疗、预后评估提供了科学的依据。在分子诊断应用到血液病的诊断中之前，血液病的诊断主要是靠细胞形态学以及免疫细胞学的诊断方式，不能精准的揭示血液病学的发病机制，也不能提供治疗方案的优化选择以及预后信息参考，而分子诊断技术在血液病的诊断中的应用则有效的解决了这些问题。随着分子学技术在血液病的诊断中的应用，可以查找致病的异性基因，根据对异性基因的筛查可以及早的对患者进行造血干细胞移植。同时应用分子诊断可以对血液病进行精准的分型与分期，进而可以选择适合疾病分型与分期的治疗方案对疾病进行治疗，同时可以应用分子诊断在治疗的过程中对疾病治疗结果进行评估，进而为血液病的治疗方案的调整提供可靠

14、的依据。2008年世界卫生组织发布的造血以及淋巴肿瘤的诊断标准中进一步明确了基因突变以及染色体异位是诊断的重要指标，同时，诊断标准还指出，在患者初诊时不仅要对患者进行遗传学分析，还要采用PCR等技术对患者进行细胞的核型分析以发现基因的异常。目前，我国的许多医疗单位都能在分子水平对血液病进行诊断，并能根据这些分子标记检测微小残留病灶以观察疾病的复发状态。4 靶向治疗在血液病治疗中的应用 随着现代生命科学技术被应用于血液病的诊断与治疗之中，靶向治疗也被应用到血液病的治疗中。靶向治疗是指研究与肿瘤发病密切相关的分子机制或肿瘤细胞表面的特殊分子, 进而针对性地开发相关药物, 特异性地阻断肿瘤细胞生长与

15、增殖, 或者促进肿瘤细胞分化为正常细胞的治疗策略。靶向治疗主要是阻断血液病变细胞在复制与增值过程中的信号传导，其主要是通过以下几个途径实现的：III型酪氨酸蛋白激酶受体途径、泛素-蛋白酶体途径、RAS癌基因及其信号号转导途径、JAK STAT信号传导途径。大量证据表明包括FLT3、C-FMS3、C-KIT3、PD GFA和PD JFB,在内的III型酪氨酸蛋白激酶受体的突变与血液病的发生有关。靶向治疗的药物主要包括络氨酸激酶抑制剂、受体激动或抑制剂、单克隆体、以及生物反应调节剂。临床研究显示络氨酸激酶抑制剂尼洛替尼针对伊马替尼耐药的患者具有较好的治疗效果，可使慢性粒细胞白血病患者的8年存活率达

16、到86%以上。而单克隆抗体目前应用在临床上的药物主要是针对慢性髓系白血病的阿伦单抗以及联合多种化疗药物治疗淋巴系统肿瘤的血管内皮因子单抗、利妥昔单抗等。此外，可逆性蛋白酶体抑制剂、细胞免疫治疗等都在临床实践中取得了较好的疗效。随着靶向治疗药物的不断研发以及靶向治疗技术的进步，靶向治疗从研究的方向向临床应用的方向转变，靶向治疗技术在临床中的应用使血液病的治疗更加有针对性，进而更加有效的杀灭肿瘤细胞或是遏制肿瘤细胞的生长，同时减少全身用药给患者带来的副反应，提高了血液病的治愈率，使血液病的治疗从单纯化疗进入靶向治疗的时代。 综上所述，血液病的治疗近几年取得了突破性的成绩，特别是分子诊断与靶向治疗技

17、术在血液病的诊断与治疗中的应用，提高了疾病诊断的精准度、可以对患者的治疗效果的评估提供更加科学的依据，同时提高了疾病的治愈率、降低患者副反应的发生率。参考文献1吴迪炯,叶宝东,季聪华,陈丹,陈健,张颖,沈一平,胡致平,周郁鸿,曹毅.再生障碍性贫血临床实践指南研究现状及中医指南的修订与思考J.中医杂志,2014,04:274-278.2刘锋.血液病中西医结合临床研究的过去与未来A.中国中西医结合学会血液学专业委员会.第十一届全国中西医结合血液学学术会议暨第二届中西医结合血液高峰论坛论文集C.中国中西医结合学会血液学专业委员会:,2014:4.3王健民,高磊,胡晓霞,陈洁,邱慧颖,章卫平,杨建民.血液病学新进展与展望J.解放军医学杂志,2011,03:206-210.4赵怡然,付蓉.Notch与恶性血液病研究进展J.中国实验血液学杂志,2011,06:1550-1555.5任金海,郭晓楠,林凤茹.2011年恶性血液病的研究进展J.临床荟萃,2012,06:464-468.6雷锦誌.血细胞生成的系统动力学研究进展J.力学进展,2012,03:294-313.