dgpicc的关系2009PPT课件

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1、胃肠动力性疾病胃肠道肿瘤胰腺疾病肝脏疾病幽门螺杆菌胃肠激素消化道介入学第1页/共76页胃胃肠肠动动力力性性疾疾病病胃肠动力性疾病胃肠动力性疾病（Disorder of gastrointestinal motility, DGIM）功能性胃肠病功能性胃肠病（Functional gastrointestinal Disorders, FGIDs)第2页/共76页糖尿病胃肠功能紊乱糖尿病胃肠功能紊乱DM常见的慢性并发症常见的慢性并发症The American Journal of Gastroenterology,2001,96(1): 71第3页/共76页糖尿病糖尿病糖尿病糖尿病胃肠功能紊乱胃

2、肠功能紊乱并发并发呕吐呕吐腹胀腹胀便秘便秘腹泻腹泻生活生活质量质量血糖血糖影响影响第4页/共76页糖尿病糖尿病胃肠功能紊乱胃肠功能紊乱高血糖高血糖自主神自主神经病变经病变胃肠胃肠激素激素血管血管病变病变平滑肌平滑肌病变病变第5页/共76页型糖尿病人（型糖尿病人（n）对照（对照（n12）全消化道全消化道 57.922.3a （14） 33.211.0上消化道上消化道 14.48.3 （21） 9.9 6.1 胃胃 3.4 4.4 （21） 2.11.5 上段小肠上段小肠 3.84.8 （21） 2.62.6 下段小肠下段小肠 8.36.8 （21） 5.26.7下消化道下消化道 44.620.9

3、a（14）23.38.5 升结肠升结肠 14.89.3a （20） 6.92.8 横结肠横结肠 10.411.3 （19） 4.03.1 降结肠降结肠 14.913.6b （19） 4.92.6 乙、直肠乙、直肠 7.27.3 （14） 7.66.9胃肠道转运时间（核素法，胃肠道转运时间（核素法，h）aP0.01bP0.05Journal of Gastroenterology and Hepatology 2000, 15:381第6页/共76页糖尿病糖尿病胃肠功能紊乱胃肠功能紊乱胃轻瘫胃轻瘫小肠小肠功能紊乱功能紊乱结肠结肠功能紊乱功能紊乱GERD第7页/共76页糖尿病结肠功能紊乱糖尿病结肠

4、功能紊乱 DM病人病人结肠通过时间结肠通过时间多延长多延长便秘便秘常见常见 转运时间转运时间(h)糖尿病人糖尿病人(n=28)对照对照(n=28)全结肠全结肠34.929.6*20.415.6右半结肠右半结肠 6.16.76.17.0左半结肠左半结肠14.414.2*7.21.3乙、直肠乙、直肠14.515.7*7.21.5Yonsei Medical Journal,2003,44(2): 265结肠转运时间（核素法）结肠转运时间（核素法）*P0.05第8页/共76页 DM伴便秘伴便秘患者进餐后患者进餐后 结肠电和结肠动力反应迟钝结肠电和结肠动力反应迟钝 结肠张力低下或无张力、运动缓慢、排空

5、延迟结肠张力低下或无张力、运动缓慢、排空延迟 胃结肠反射消失胃结肠反射消失糖尿病结肠功能紊乱糖尿病结肠功能紊乱第9页/共76页糖尿病小肠功能紊乱糖尿病小肠功能紊乱 糖尿病小肠功能紊乱主要有糖尿病小肠功能紊乱主要有两种情况两种情况第10页/共76页Samsom等研究等研究1型型DM胃窦十二指肠异常动力胃窦十二指肠异常动力 DM患者都存在自主神经障碍与患者都存在自主神经障碍与消化不良症状消化不良症状 DM小肠小肠MMC明显延长、明显延长、相延长、相延长、相缩短相缩短 高热量餐后十二指肠运动出现高热量餐后十二指肠运动出现相和移行波的爆发相和移行波的爆发 异常的胃十二指肠动力及消化不良症状与异常的胃十

6、二指肠动力及消化不良症状与进餐质进餐质 量有关量有关糖尿病小肠功能紊乱糖尿病小肠功能紊乱第11页/共76页糖尿病胃轻瘫糖尿病胃轻瘫 1958年，年，Kassander 首先提出首先提出 糖尿病胃轻瘫糖尿病胃轻瘫（Diabetic gastroparesis，DGP） 是指继发于糖尿病的、以胃动力低下为特点是指继发于糖尿病的、以胃动力低下为特点 的临床症候群的临床症候群 主要表现：主要表现：胃动力障碍，胃排空减慢，胃动力障碍，胃排空减慢， 如恶心、腹胀、早饱等，多见于餐后如恶心、腹胀、早饱等，多见于餐后 Kassander P, Ann Intern Med.1958,48(4):797-812

7、. Moldovan C, et al. Rom J Gastroenterol. 2005,14(1):19-22.第12页/共76页 病理生理特点病理生理特点：胃电节律异常，胃肠转运时间：胃电节律异常，胃肠转运时间 延长，排空延迟延长，排空延迟糖尿病胃轻瘫糖尿病胃轻瘫第13页/共76页Diabetes,2000,49:2731糖尿病胃轻瘫糖尿病胃轻瘫第14页/共76页 体表胃电图体表胃电图：胃动过缓多见，可能有异位胃电起搏点：胃动过缓多见，可能有异位胃电起搏点 胃胃-幽门幽门-十二指肠测压技术十二指肠测压技术：DGP胃窦收缩幅度下胃窦收缩幅度下 降、频率减低、推进性蠕动减少或消失，消化间期

8、的降、频率减低、推进性蠕动减少或消失，消化间期的 移行性复合运动（移行性复合运动（MMC）期减少或消失期减少或消失 超声超声：DGP胃窦较正常人扩张、动力低下、幽门痉挛胃窦较正常人扩张、动力低下、幽门痉挛 或关闭不全、胃窦或关闭不全、胃窦-幽门幽门-十二指肠协调收缩减少十二指肠协调收缩减少糖尿病胃轻瘫糖尿病胃轻瘫 Kassander P, Ann Intern Med.1958,48(4):797-812. Moldovan C, et al. Rom J Gastroenterol. 2005,14(1):19-22.第15页/共76页糖尿病胃轻瘫（糖尿病胃轻瘫（DGP）流行病学流行病学Ga

9、utam A, et al. Middle East J Anesthesiol. 2009, 20(2): 187-97. Feldman M, et al. Ann Intern Med. 1983,98:378-84. 临床研究发现：临床研究发现： DM患病率在全球迅速增长患病率在全球迅速增长 超过超过30-60%的的DM患者形成患者形成DGP DGP严重影响患者的生活质量和血糖的控制严重影响患者的生活质量和血糖的控制 DGP机制复杂机制复杂限制了新疗法的出现限制了新疗法的出现第16页/共76页 DGP是多因素疾病：是多因素疾病： 高血糖、自主神经病变、平滑肌病及许多胃肠激素等高血糖、自

10、主神经病变、平滑肌病及许多胃肠激素等 都与其有关都与其有关 大量研究发现，大量研究发现，DGP患者及其动物模型：患者及其动物模型： ICC数目明显减少，结构破坏数目明显减少，结构破坏 与神经末梢及平滑肌之间连接减少与神经末梢及平滑肌之间连接减少ICC的异常可能是的异常可能是DGP的重要发病机制的重要发病机制糖尿病胃轻瘫（糖尿病胃轻瘫（DGP）发病机制发病机制第17页/共76页 1893年，西班牙神经解剖学家年，西班牙神经解剖学家Cajal首次发现首次发现 interstitial cell of Cajal，ICC 存在于胃肠道组织中，类似神经元存在于胃肠道组织中，类似神经元 以网络状分布在胃

11、肠神经末梢及平滑肌之间以网络状分布在胃肠神经末梢及平滑肌之间 ENS-SMC-ICC组成组成“功能元件功能元件” 维持着胃肠道诸多生理生化功能维持着胃肠道诸多生理生化功能 在许多胃肠疾病的发病中亦起重要作用在许多胃肠疾病的发病中亦起重要作用ICC简介简介ICC的发现的发现第18页/共76页Ward等依据等依据ICC所在位置将其所在位置将其分为分为4亚型：亚型：肌间肌间ICC（myenteric ICC，IC-MY） 位于环行肌和纵行肌间的肠肌丛位于环行肌和纵行肌间的肠肌丛黏膜下黏膜下ICC（submucosal ICC，IC-SM） 位于黏膜下环行肌层表面位于黏膜下环行肌层表面深层肌丛深层肌丛

12、ICC（deep muscular plexus ICC，IC-DMP） 位于小肠深肌丛位于小肠深肌丛肌内肌内ICC（intramuscular ICC，IC-IM） 位于胃肠道环行肌和纵行肌束内位于胃肠道环行肌和纵行肌束内Ward SM, et al. Am J Physiol Gastrointest Liver Physiol. 2001, 281(3): G602-G611.ICC简介简介ICC的分类的分类第19页/共76页胃肠道不同部位，胃肠道不同部位，ICC的分布亦存在差异的分布亦存在差异 食管、食管下括约肌均存在食管、食管下括约肌均存在IC-IM 胃底仅有胃底仅有IC-IM 胃体

13、、胃窦有胃体、胃窦有IC-IM、IC-MY和和IC-SM 小肠有小肠有IC-MY、IC-IM及及IC-DMP 结肠存在结肠存在IC-MY、IC-SM及及IC-IM 肛门内括约肌、回盲部括约肌仅有肛门内括约肌、回盲部括约肌仅有IC-IMICC简介简介ICC的分布的分布第20页/共76页肌间肌间ICC粘膜下粘膜下ICC深肌丛深肌丛ICC肌内肌内ICC肌内肌内ICC肌间肌间ICC肌间肌间ICC肌内肌内ICC肌内肌内ICCICC简介简介ICC的分布的分布第21页/共76页Huizinga JD, et al. Trends Pharmacol Sci. 1997,18(10):393-403.ICC形

14、态结构的共同特征形态结构的共同特征光镜下：光镜下：ICC网络状分布，胞体呈纺锤型或星形，发出细长的细网络状分布，胞体呈纺锤型或星形，发出细长的细 胞突起，突起与胞突起，突起与SMC及及ENS形成广泛的联系形成广泛的联系电镜下：电镜下：胞质和突起内含丰富的线粒体；胞质内有成束中间胞质和突起内含丰富的线粒体；胞质内有成束中间丝；胞质内缺乏肌动纤维；有胞膜小凹；形态不一的基底丝；胞质内缺乏肌动纤维；有胞膜小凹；形态不一的基底层；与层；与3级神经纤维间存在突触样连接；发育良好的粗、滑面级神经纤维间存在突触样连接；发育良好的粗、滑面内质网；内质网；ICC相互之间、与相互之间、与SMC间可见缝隙连接间可见

15、缝隙连接ICC简介简介ICC形态学特征形态学特征第22页/共76页 ICC表达的酪氨酸激酶受体表达的酪氨酸激酶受体c-kit（特异性标志）（特异性标志） 共聚焦显微镜能够清晰显示被抗共聚焦显微镜能够清晰显示被抗c-kit抗体标记的抗体标记的ICC 网络，识别全部胃肠道的网络，识别全部胃肠道的ICC ICC简介简介ICC形态学特征形态学特征第23页/共76页 丰富的丰富的线粒体线粒体 胞膜小凹胞膜小凹 较多中间丝较多中间丝 非常接近三级神经束非常接近三级神经束 ICC相互之间、与相互之间、与SMC 间可见间可见缝隙连接缝隙连接ICC 的超微结构特点的超微结构特点mSMCSMCICCmICC简介简

16、介ICC形态学特征形态学特征第24页/共76页ICC发育成熟后表型仍具有可塑性，由发育成熟后表型仍具有可塑性，由kit依赖性依赖性SCF/kit信号通路调控，失去该信号，信号通路调控，失去该信号，ICC即转化为即转化为SMC表型表型从来源上，从来源上，ICC与与SMC可能来源于相同的间质细胞可能来源于相同的间质细胞IC-MY与胃肠纵行肌由相同的与胃肠纵行肌由相同的kit阳性前体细胞发育而来阳性前体细胞发育而来IC-DMP可能与深肌丛与粘膜下层之间的一薄层环肌同源可能与深肌丛与粘膜下层之间的一薄层环肌同源ICC与与SMC的前体细胞都表达的前体细胞都表达kit当当kit表达下调而肌丝蛋白生成上调时

17、，细胞分化为表达下调而肌丝蛋白生成上调时，细胞分化为SMC当当kit持续表达，细胞则分化为持续表达，细胞则分化为ICC起源起源发育发育维持维持Ward SM, et al. Am J Physiol Gastrointest Liver Physiol. 2001, 281(3): G602-G611.Sanders KM, et al. J Physiol. 2007, 578(Pt1): 33-42ICC简介简介ICC的起源与发育的起源与发育第25页/共76页Ward SM, et al. Am J Physiol Gastrointest Liver Physiol. 2001, 281

18、(3): G602-G611.ICC简介简介ICC的起源与发育的起源与发育IC-MY 的发育及表型维持第26页/共76页由于由于ICC与肌层内与肌层内SMC、成纤维细胞形态相似、成纤维细胞形态相似以往使用甲基蓝、嗜银染色法和碘化锌以往使用甲基蓝、嗜银染色法和碘化锌-饿酸法（饿酸法（ZIO）标记）标记ICC缺乏特异性，阻碍了对其的研究缺乏特异性，阻碍了对其的研究目前多用抗目前多用抗c-Kit抗体的免疫组化法：可标记抗体的免疫组化法：可标记ICC和肥大细胞和肥大细胞但肥大细胞仅为但肥大细胞仅为Kit阳性细胞的阳性细胞的3%-8%，且主要分布于粘膜下层，且主要分布于粘膜下层可认为胃肠道，尤其平滑肌间

19、的可认为胃肠道，尤其平滑肌间的c-kit阳性细胞，主要是阳性细胞，主要是ICCICC简介简介ICC的识别的识别第27页/共76页Pedro等最近研究发现，等最近研究发现，Ano1亦可标记亦可标记ICC优于优于Kit标记的特点：标记的特点：不标记肥大细胞；可标记不标记肥大细胞；可标记Kit弱表达的弱表达的ICC；利用利用Ano1蛋白或蛋白或mRNA可增加可增加ICC定量的准确度定量的准确度 但仅使用但仅使用Kit或或Ano1标记，仍不能区分标记，仍不能区分ICC的亚型的亚型最近研究发现在最近研究发现在IC-DMP存在神经激肽存在神经激肽1受体（受体（NK-1R）而而IC-MY上不表达上不表达同时

20、标记同时标记NK-1R和和Kit共表达的细胞共表达的细胞可鉴别同一组织中可鉴别同一组织中IC-DMP和和IC-MY Gomez-pinilla PJ, et al. AM J Physiol Gastrointest Liver Physiol. 2009,296(6):G1370-81.Chen H, et al. Physiol Genomics. 2007, 31（3）: 492-509.ICC简介简介ICC的识别的识别第28页/共76页Epperson A, et al. Am J Physiol Cell Physiol. 2000,279(2):C529-39.目前国内外已建立了实

21、验动物胃肠道目前国内外已建立了实验动物胃肠道ICC体外培养法体外培养法 加快了加快了ICC生理功能、病理学改变及其细胞内信号转导的研究生理功能、病理学改变及其细胞内信号转导的研究A BA：isolated murine gastric fundus IC-IM (arrow) B：Kit-positive Strongly (green fluorescence)ICC简介简介ICC的培养的培养第29页/共76页我们实验室亦成功建立了我们实验室亦成功建立了酶解法原代分离培养小鼠胃酶解法原代分离培养小鼠胃ICC的方法的方法ABA：光镜下分离的胃ICC细胞（100倍）B：免疫荧光Kit阳性细胞（2

22、00倍）ICC简介简介ICC的培养的培养第30页/共76页参与胃肠道平滑肌运动的起搏参与胃肠道平滑肌运动的起搏推进肌电活动的扩布推进肌电活动的扩布参与神经冲动的传导参与神经冲动的传导ICC的其它功能的其它功能ICC简介简介ICC的功能的功能第31页/共76页近年来，随着研究的深入，证明近年来，随着研究的深入，证明ICC才是胃肠慢波的起搏者才是胃肠慢波的起搏者 ICC产生慢波、控制胃肠道平滑肌的收缩和蠕动产生慢波、控制胃肠道平滑肌的收缩和蠕动 类似心脏起搏细胞类似心脏起搏细胞 胃肠道不同部位具有各自的起搏区胃肠道不同部位具有各自的起搏区 人体胃起搏区位于胃体大弯侧中部上人体胃起搏区位于胃体大弯侧

23、中部上1/3的区域的区域 起搏细胞位于纵肌环肌交接区和黏膜下环形肌层表面起搏细胞位于纵肌环肌交接区和黏膜下环形肌层表面过去，由于能从过去，由于能从SMC记录到胃肠慢波记录到胃肠慢波认为慢波起源于认为慢波起源于SMCICC的功能的功能胃肠起搏细胞胃肠起搏细胞第32页/共76页 胃肠道存在起搏点胃肠道存在起搏点: 胃起搏区胃起搏区：胃体大弯侧中上：胃体大弯侧中上1/ 3 区域，起搏细胞是区域，起搏细胞是 位于纵肌环肌交接区和内环肌层粘膜下的位于纵肌环肌交接区和内环肌层粘膜下的ICC 小肠起搏区小肠起搏区：系膜缘环肌与纵肌之间，全长散在分布：系膜缘环肌与纵肌之间，全长散在分布 结肠起搏区结肠起搏区：

24、一是在：一是在IC-MY分布的肠肌间区，另一是分布的肠肌间区，另一是 在结肠环行肌表面的粘膜下区（由在结肠环行肌表面的粘膜下区（由IC- SM构成的构成的 致密网络）全长散在分布致密网络）全长散在分布ICC的功能的功能胃肠起搏细胞胃肠起搏细胞第33页/共76页（1）ICC含有丰富的线粒体含有丰富的线粒体 其功能活跃，适应慢波起搏的需要其功能活跃，适应慢波起搏的需要（2）ICC与与ICC、SMC间有广泛的缝隙连接间有广泛的缝隙连接 是作为起搏细胞的结构基础是作为起搏细胞的结构基础 （3）体外分离的）体外分离的ICC是一种自发兴奋性细胞是一种自发兴奋性细胞 自发产生周期性去极化和钙离子浓度变化自发

25、产生周期性去极化和钙离子浓度变化 而而SMC无自发性电活动无自发性电活动（4）ICC存在一种低阈值的钙离子通道，类似心脏起搏细胞存在一种低阈值的钙离子通道，类似心脏起搏细胞ICC产生慢波的细胞学基础ICC的功能的功能胃肠起搏细胞胃肠起搏细胞第34页/共76页（5）ICC发育及功能需要发育及功能需要c-Kit信号的维持信号的维持 自发性自发性c-Kit突变的突变的W/Wv小鼠胃肠小鼠胃肠ICC的发育受损的发育受损 不能产生慢波不能产生慢波 Kit抗体使抗体使Kit失活失活ICC发育受阻发育受阻不产生胃肠慢波不产生胃肠慢波（6）原位同步记录发现）原位同步记录发现 ICC产生的起搏电位频率、持续时间

26、产生的起搏电位频率、持续时间 与邻近环形平滑肌层的慢波频率一致与邻近环形平滑肌层的慢波频率一致 且且ICC去极化发生在去极化发生在SMC去极化之前去极化之前ICC的功能的功能胃肠起搏细胞胃肠起搏细胞ICC产生慢波的细胞学基础第35页/共76页支持支持ICC是起搏细胞的证据是起搏细胞的证据 ICC具有自律性具有自律性 ICC 网络结构形成后网络结构形成后 才出现胃肠节律性慢波才出现胃肠节律性慢波 缺少缺少ICC则无慢波形成则无慢波形成ICC的功能的功能胃肠起搏细胞胃肠起搏细胞Neurogastroenterology and Motility,1999,11:311第36页/共76页支持支持IC

27、C是起搏细胞的证据是起搏细胞的证据 阻断阻断c-kit信号，影响信号，影响ICC 发育成熟，慢波电位消失发育成熟，慢波电位消失 具有具有c-kit或或SCF突变的动突变的动 物，物，ICC网络发育缺陷，胃网络发育缺陷，胃 肠组织不能记录到完整规则肠组织不能记录到完整规则 的自发性慢波的自发性慢波 阻断c-kit信号途径, 小肠组织慢波消失Neurogastroenterology and Motility,1999,11:311ICC的功能的功能胃肠起搏细胞胃肠起搏细胞第37页/共76页(1)自发电活动的传播受到离子环境、神经递质和激素等自发电活动的传播受到离子环境、神经递质和激素等 生物活性

28、物质的共同影响生物活性物质的共同影响(2)胃肠道胃肠道“运动神经末梢运动神经末梢-ICC- SMC”组成完整的组成完整的“功能元件功能元件” ICC是是ENS调控胃肠调控胃肠SMC的中介的中介 是扩布电活动的结构基础是扩布电活动的结构基础 (3)ICC可使自发性电活动扩布到邻近可使自发性电活动扩布到邻近SMC 引起和调节胃肠平滑肌的自发节律性收缩活动引起和调节胃肠平滑肌的自发节律性收缩活动ICC的功能的功能推进肌电活动的扩布推进肌电活动的扩布第38页/共76页动作动作电位电位ICC的功能的功能推进肌电活动的扩布推进肌电活动的扩布第39页/共76页 Ward等发现：等发现：ICC是独特的间质细胞

29、是独特的间质细胞 与神经元的关系十分密切与神经元的关系十分密切 研究表明，研究表明，ICC细胞膜上存在多种受体细胞膜上存在多种受体 如毒蕈碱如毒蕈碱M2、M3受体、神经激肽受体受体、神经激肽受体(NK-1R、NK-3R) 血管活性肠肽受体血管活性肠肽受体(VIP-1R和和VIP-2R)、一氧化氮（、一氧化氮（NO）受体）受体 5-HT受体等受体等 结构基础结构基础ICC具有传递和调节神经递质的作用具有传递和调节神经递质的作用 Epperson A, et al. Am J Physiol Cell Physiol. 2000,279(2):C529-39. Iino S, et al. Neu

30、roscience. 2008, 152(2): 437-48.Wouters MM, et al. Neurogastroenterol Motil. 2007,19(2): 5-12. ICC的功能的功能参与神经信号的传导参与神经信号的传导介导神经信号的结构基础第40页/共76页 功能元件：功能元件：肠运动神经末梢肠运动神经末梢ICCSMC 超微结构基础：超微结构基础： 肠神经突起与肠神经突起与ICC的距离非常接近，约的距离非常接近，约2025 nm ICC相互之间、与平滑肌细胞间存在缝隙连接相互之间、与平滑肌细胞间存在缝隙连接ICC的功能的功能参与神经信号的传导参与神经信号的传导第41页

31、/共76页 胃肠道运动神经元释放多种活性物质胃肠道运动神经元释放多种活性物质 兴奋性神经递质：如乙酰胆碱兴奋性神经递质：如乙酰胆碱(Ach)和神经激肽和神经激肽(NK)等等 抑制性神经递质：如一氧化氮抑制性神经递质：如一氧化氮(NO)和血管活性肠肽和血管活性肠肽(VIP)等等 神经递质神经递质ICC膜上相应受体膜上相应受体细胞内信号传导途径细胞内信号传导途径缝隙连接缝隙连接 兴奋或抑制性连接后电位传递给相邻的兴奋或抑制性连接后电位传递给相邻的SMC SMC去极化或超极化去极化或超极化兴奋或抑制性效应兴奋或抑制性效应 推测可能存在神经元信号传至推测可能存在神经元信号传至ICC后再作用于后再作用于

32、SMC的通路？的通路？Iino S, et al. Neurogastroenterol Motil. 2009, 21(5): 542-50.ICC的功能的功能参与神经信号的传导参与神经信号的传导介导神经信号的途径第42页/共76页肠运动神经末梢肠运动神经末梢ICCSMC功能元件功能元件 肠运动神经元释放的神经肠运动神经元释放的神经 递质与递质与ICC受体结合受体结合 ICC通过与通过与SMC的缝隙连的缝隙连 接传导兴奋性或抑制性连接传导兴奋性或抑制性连 接后电位接后电位 使使SMC活化，产生兴奋活化，产生兴奋 或抑制反应或抑制反应 ICC的功能的功能参与神经信号的传导参与神经信号的传导 N

33、eurogastroenterol Motil ,2004,16 (Suppl. 1):112，第43页/共76页ICC的功能的功能参与神经信号的传导参与神经信号的传导第44页/共76页这些功能均与这些功能均与ICC的特殊结构有关的特殊结构有关免疫调节免疫调节生长生长纤维化纤维化修复修复ICC其他功能ICC的功能的功能其他功能其他功能第45页/共76页IC-MY和和IC-SM主要参与胃肠起搏，产生慢波并控制其传导主要参与胃肠起搏，产生慢波并控制其传导 最近报道：豚鼠胃体存在最近报道：豚鼠胃体存在IC-IM而缺乏而缺乏IC-MY 但在豚鼠胃体记录到持续性规则的高频慢波但在豚鼠胃体记录到持续性规则

34、的高频慢波 认为慢波可能来源于认为慢波可能来源于IC-IMIC-IM可能也提供主要的起搏点活动可能也提供主要的起搏点活动Hashitani H, et al. J Physiol. 2005, 569(Pt2): 459-65.ICC的功能的功能ICC亚型的功能亚型的功能第46页/共76页IC-IM和和IC-DMP主要参与胃肠神经信号转导主要参与胃肠神经信号转导 缺乏缺乏IC-IM的的W/Wv及及Sl/Sld突变小鼠胃内突变小鼠胃内 对电刺激诱发的胆碱及硝基能反应减少或消失对电刺激诱发的胆碱及硝基能反应减少或消失 IC-IM介导神经信号传递的功能介导神经信号传递的功能 但也有报道在但也有报道在

35、W/W(v)突变小鼠突变小鼠LES中中 缺乏缺乏IC-IM，但，但NO介导的介导的LES的抑制反应仍存在的抑制反应仍存在 IC-IM在硝基能神经传递中不起作用？在硝基能神经传递中不起作用？ 最近最近Huizinga等也发现等也发现IC-IM缺乏时，对硝基能神经的传输无影响缺乏时，对硝基能神经的传输无影响 抑制性神经递质抑制性神经递质NO可以直接到达可以直接到达SMCWard SM , et al. Anat Rec 2001; 262: 12535. Sivrao DV, et al. Gastroenterology. 2001, 121(1): 34-42.Huiziga JD, et a

36、l. AM J Physiol Gastrointest Liver Physiol. 2008, 294(2): G589-94.ICC的功能的功能ICC亚型的功能亚型的功能第47页/共76页肌间肌间ICC粘膜下粘膜下ICC深肌丛深肌丛ICC肌内肌内ICC胃肠胃肠起搏起搏慢波产生慢波产生慢波传导慢波传导胃胃 肠肠 神神 经经信信 号号 的的 传传 导导ICC的分类与功能的分类与功能第48页/共76页 虽然虽然ICC在胃肠道仅占肌层细胞的在胃肠道仅占肌层细胞的5% 但它是胃肠运动的引领者但它是胃肠运动的引领者 ICC数量、结构和功能的异常数量、结构和功能的异常胃肠动力性疾病胃肠动力性疾病 多数

37、研究证明，多数研究证明，ICC网络破坏在网络破坏在DGP发病中有关键发病中有关键作用作用 ICC与与DGP第49页/共76页 许多胃肠疾病与许多胃肠疾病与ICC密切有关密切有关 ICC在在DM胃肠功能紊乱胃肠功能紊乱发病机制发病机制中的作用中的作用 胃肠道胃肠道ICC超微结构超微结构异常异常分布分布异常异常功能功能异常异常糖尿病糖尿病胃肠功能胃肠功能紊乱紊乱发发病病机机制制?ICC与与DGP第50页/共76页 Ordog等对等对NOD/LtJ（nonobese diabetic）小）小鼠的研究发现鼠的研究发现 胃窦大部分区域电活动静止、电节律紊乱胃窦大部分区域电活动静止、电节律紊乱 胃窦胃窦I

38、CC(IC-MY和和IC-IM)明显减少明显减少 IC-MY的减少的减少 使产生和推进慢波的能力下降使产生和推进慢波的能力下降 正常电节律传播受损正常电节律传播受损 IC-IM与神经末梢连接的破坏，与神经末梢连接的破坏， 细胞间基质蛋白填充在细胞间基质蛋白填充在ICC和神经元突起间和神经元突起间 阻止神经信号的传递，引起胃容受性舒张功能受损阻止神经信号的传递，引起胃容受性舒张功能受损Ordog T, et al. Diabetes.2000,49(10):1731-1739. ICC与与DGPDGP动物模型中动物模型中ICC的改变的改变第51页/共76页 Yamamoto等在等在2型糖尿病型糖

39、尿病db/db小鼠模型中小鼠模型中 也发现了胃窦也发现了胃窦ICC减少减少 伴随胃动力障碍伴随胃动力障碍 但近期研究发现在但近期研究发现在STZ诱导的诱导的DM大鼠中大鼠中 主要为胃窦主要为胃窦IC-IM和和IC-SM密度减少密度减少 而而IC-MY无变化无变化 原因不清原因不清 Yamamoto T, et al. J Gastroenterol Hepatol.2008,23(4):660-7. Wang XY, et al. Neurogastroenterol Motil.2009,6(30):1-13. ICC与与DGPDGP动物模型中动物模型中ICC的改变的改变第52页/共76页国

40、内研究亦发现国内研究亦发现STZ诱导诱导DM大鼠模型中大鼠模型中胃窦胃窦ICC数目显著减少数目显著减少线粒体等细胞器明显减少线粒体等细胞器明显减少ICC间缝隙连接减少间缝隙连接减少残存的细胞连接松散残存的细胞连接松散因此认为因此认为DGP的形成与胃窦的形成与胃窦ICC异常密切有关异常密切有关龙庆林， 等。中华消化杂志，2004，24(7)：434-435。秦榕， 等。胃肠病学和肝病学杂志，2009，18（6）：569-571。ICC与与DGPDGP动物模型中动物模型中ICC的改变的改变第53页/共76页 Ordog等对等对NOD/L tJ ( nonobese diabetic)鼠研究发现鼠研

41、究发现糖尿病鼠糖尿病鼠(NOD)Diabetes,2000,49:2731 胃窦大部分区域无电活动，电节律也受影响胃窦大部分区域无电活动，电节律也受影响 异常电活动与胃窦异常电活动与胃窦ICC ( ICC-MY和和ICC-IM） 缺失有关缺失有关 ICC与与DGPDGP动物模型中动物模型中ICC的改变的改变第54页/共76页ICC与与DGPDGP动物模型中动物模型中ICC的改变的改变第55页/共76页 Forster等在等在DGP患者的胃窦大弯侧组织中发现患者的胃窦大弯侧组织中发现 胃窦胃窦ICC明显减少甚至缺失明显减少甚至缺失 患者症状加重，伴胃动过速、慢波节律紊乱患者症状加重，伴胃动过速、

42、慢波节律紊乱 胃起搏治疗无显效胃起搏治疗无显效 均与均与ICC病变相关病变相关 提示提示ICC是是DGP的关键病因的关键病因Forster J, et al. J Gastrointest Surg. 2005,9(1):102-108. ICC与与DGPDGP患者中患者中ICC的改变的改变第56页/共76页Iwasaki等在等在2型型DM患者胃窦组织中患者胃窦组织中也发现也发现ICC密度减低密度减低，以环肌层的以环肌层的IC-IM减少显著减少显著 可能与可能与DGP发病有关发病有关然而，然而，对对DM患者的胃活检组织进行研究，可能存在偏差：患者的胃活检组织进行研究，可能存在偏差： ICC在胃

43、肠道分布不均在胃肠道分布不均 获取对照组完全相同部位的标本较困难获取对照组完全相同部位的标本较困难 Iwasaki H, et al. J Gastroenterol. 2006,41(11):1076-1087. ICC与与DGPDGP患者中患者中ICC的改变的改变第57页/共76页ICC中细胞器减少或缺失中细胞器减少或缺失诸多功能障碍、能量供应减少诸多功能障碍、能量供应减少影响胃肠道许多功能影响胃肠道许多功能 DGP时胃组织中时胃组织中ICC数量减少和超微结构改变数量减少和超微结构改变 “运动神经末梢运动神经末梢-ICC-SMC”内部联系被破坏，导致：内部联系被破坏，导致：作为胃肠起搏细胞

44、作为胃肠起搏细胞慢波产生及传导障碍慢波产生及传导障碍诱发的动作电位诱发的动作电位使使SMC不规则或无效收缩不规则或无效收缩胃运动障碍胃运动障碍相应的临床症状相应的临床症状作为作为ENS控制控制SMC的中介细胞的中介细胞ICC对神经信号的转导障碍对神经信号的转导障碍影响调节影响调节SMC的功能的功能ICC与与DGPICC在在DGP发病中的作用发病中的作用第58页/共76页 干细胞因子（干细胞因子（Stem cell factor，SCF） 是一种多功能细胞生长因子是一种多功能细胞生长因子 与与Kit结合后形成结合后形成SCF-Kit信号系统信号系统 SCF-Kit在在ICC发育、增殖和表型维持过

45、程关键作用发育、增殖和表型维持过程关键作用 人体内人体内SCF以两种形式存在以两种形式存在 可溶型（可溶型（soluble stem cell factor, s-SCF） 膜结合型（膜结合型（membrane-bound stem cell factor, m-SCF）DGP时时ICC病变因素分析病变因素分析干细胞因子对干细胞因子对ICC的作用的作用第59页/共76页m-SCF和和s-SCF均有生物活性，作用有所不同均有生物活性，作用有所不同以往研究认为以往研究认为 m-SCF对对ICC的分化、发育、增殖和表型维持起主要作用的分化、发育、增殖和表型维持起主要作用最近研究表明最近研究表明 m-

46、SCF可促使可促使ICC前体细胞分化为成熟的前体细胞分化为成熟的ICC网络网络 s-SCF可维持可维持ICC前体细胞的数量和功能前体细胞的数量和功能目前认为目前认为 ICC 分化、发育、增殖和表型维持所需的分化、发育、增殖和表型维持所需的m-SCF 可能来自可能来自SMC，而非，而非ENSRich A, et al. Am J Physiol Gastrointest Liver Physiol. 2003,284(2):G313-G320.Lorincz A, et al. Gastroenterology. 2008,134:10831093. Horvath VJ, et al. Gas

47、troenterology. 2006,130(3):759770.DGP时时ICC病变因素分析病变因素分析干细胞因子对干细胞因子对ICC的作用的作用第60页/共76页龙庆林等发现龙庆林等发现STZ诱导的诱导的DGP大鼠胃窦平滑肌组织中大鼠胃窦平滑肌组织中SCF mRNA显著下降显著下降伴有伴有c-Kit蛋白表达下降和蛋白表达下降和ICC超微结构病变，且胃排空明显延迟超微结构病变，且胃排空明显延迟SCF-Kit系统损害与系统损害与DM大鼠胃窦大鼠胃窦ICC数量和结构异常有关数量和结构异常有关Horvath等认为等认为DM病程中，胃病程中，胃SMC萎缩，合成萎缩，合成SCF减少，导致减少，导致I

48、CC病变病变徐丽明等徐丽明等给予外源性给予外源性SCF，可改善或逆转，可改善或逆转DM小鼠相关的小鼠相关的ICC病变病变以及胃肠运动障碍，进一步提示以及胃肠运动障碍，进一步提示SCF对对ICC的重要作用的重要作用龙庆林 ，等。第三军医大学学报，2007，29(2)：141-143。 Horvath VJ, et al. Gastroenterology. 2006,130(3):759770.徐丽明， 等。中华消化杂志，2008，28(6)：388-391。DGP时时ICC病变因素分析病变因素分析干细胞因子对干细胞因子对ICC的作用的作用第61页/共76页研究表明研究表明胃肠道不同部位及不同亚

49、型的胃肠道不同部位及不同亚型的ICC对对SCF的需求量不同的需求量不同 SCF对某些对某些ICC可能不是主要的生存因子可能不是主要的生存因子是否其它因子参与是否其它因子参与DGP的发病的发病？Ordog T, et al. Gastroenterology. 2002, 123: 2028-2040. Fox EA, et al. Anat Embryol. 2002, 205: 325-324. Seki K, et al. Anat Embryol. 2002, 206: 57-65. DGP时时ICC病变因素分析病变因素分析干细胞因子对干细胞因子对ICC的作用的作用第62页/共76页以往

50、研究认为 高血糖是高血糖是DGP时时ICC病变的重要原因之一病变的重要原因之一 胰岛素通过控制高血糖而对胰岛素通过控制高血糖而对ICC起保护作用起保护作用但Horvath等离体培养DM小鼠胃窦和胃体组织 单纯高糖培养液：单纯高糖培养液：ICC数量和网络结构无改变数量和网络结构无改变 应激诱导的应激诱导的HO-1合成合成CO，或者其它因素对，或者其它因素对ICC起某些保护作用起某些保护作用 正常糖培养液正常糖培养液+胰岛素或胰岛素或IGF-1完全阻止完全阻止ICC的减少的减少 DM胃肠道胃肠道ICC网络破坏是由胰岛素或网络破坏是由胰岛素或IGF-1相关信号转导障碍相关信号转导障碍 而非高血糖所致

51、（适度的高糖环境对而非高血糖所致（适度的高糖环境对ICC似有保护作用）似有保护作用）Horvath VJ, et al. Gastroenterology.2006,130(3):759770.DGP时时ICC病变因素分析病变因素分析胰岛素对胰岛素对ICC的作用的作用第63页/共76页Horvath等进一步研究发现等进一步研究发现 ICC上不存在胰岛素或上不存在胰岛素或IGF-1受体受体推测推测 胰岛素或胰岛素或IGF-1胃胃SMC的相应受体？的相应受体？ 改善改善DM胃平滑肌病变胃平滑肌病变SMC合成合成SCF增加增加 改善改善ICC介导的介导的 DGP病理状态病理状态Horvath VJ,

52、 et al. Gastroenterology.2006,130(3):759770.DGP时时ICC病变因素分析病变因素分析胰岛素对胰岛素对ICC的作用的作用第64页/共76页Ordog T. Neurogastroenterol Motil. 2008, 20(1):8-18.DGP时时ICC病变因素分析病变因素分析胰岛素对胰岛素对ICC的作用的作用第65页/共76页Iwasaki等研究发现等研究发现 2型型DM患者胃组织中患者胃组织中nNOS减少，伴有胃组织减少，伴有胃组织ICC密度降低密度降低 提示两者有关联提示两者有关联最近发现最近发现 NO不仅是胃肠道重要的抑制性递质不仅是胃肠道

53、重要的抑制性递质 还是维持还是维持ICC存活的因子之一存活的因子之一 人类胃肠人类胃肠ICC减少同时减少同时 多伴有神经元一氧化氮合酶（多伴有神经元一氧化氮合酶（nNOS）表达降低）表达降低Ward SM, J Neuroscience. 2000,20: 1393-1403. Iwasaki H, et al. J Gastroenterol. 2006,41(11):1076-1087. DGP时时ICC病变因素分析病变因素分析NO对对ICC的作用的作用第66页/共76页Choi等研究表明等研究表明 nNOS(-/-)小鼠胃体小鼠胃体ICC明显少于正常对照组明显少于正常对照组 胃体组织体外

54、培养胃体组织体外培养 S-亚硝基亚硝基-N-乙酰基青霉胺（乙酰基青霉胺（NO释放剂）释放剂）ICC数量明显增加数量明显增加 N（G）-硝基硝基-L-精氨酸甲酯（精氨酸甲酯（NOS抑制剂）抑制剂）ICC数量明显减少数量明显减少NO能够调控ICC的生长与网络形成，是ICC生存的调控因子之一Choi KM, et al. Neurogastroenterol Motil. 2007,19(7): 585-595. DGP时时ICC病变因素分析病变因素分析NO对对ICC的作用的作用第67页/共76页ICC上有多种上有多种5-HT受体受体大鼠小肠大鼠小肠IC-DMP和和IC-MY表达表达5-HT3受体受

55、体小鼠小肠小鼠小肠IC-DMP和和IC-MY存在存在5-HT4受体受体Wouters等发现等发现 外源性外源性5-HT 通过通过ICC上的上的5-HT2B受体受体 使体外培养的小鼠空肠使体外培养的小鼠空肠ICC数量明显增加数量明显增加Wouters MM, et al. Neurogastroenterol Motil. 2007,19(2): 5-12. Wouters MM, et al. Gastroenterology. 2007,133(3):897-906.DGP时时ICC病变因素分析病变因素分析5-HT对对ICC的影响的影响第68页/共76页Wouters等进一步研究发现等进一步

56、研究发现5-HT2B介导的介导的ICC增殖反应是通过增殖反应是通过PLC(磷脂酶磷脂酶C)活化活化胞内钙释放、胞内钙释放、PKC（蛋白激酶（蛋白激酶C亚型亚型PKC）完成的）完成的基于基于5-HT对对ICC增殖有促进作用增殖有促进作用为为ICC介导的介导的DGP治疗提供了新的实验依据治疗提供了新的实验依据Wouters MM, et al. J Biol Chem. 2009,284(32):21177-84.DGP时时ICC病变因素分析病变因素分析5-HT对对ICC的影响的影响第69页/共76页研究表明研究表明NOD/ShiLtJ小鼠小鼠 给予给予HO诱导剂诱导剂HeminHO-1表达增加表

57、达增加 保护胃窦胃体保护胃窦胃体ICC免受免受DM相关的氧化应激伤害相关的氧化应激伤害 Kit表达恢复正常，并逆转表达恢复正常，并逆转DM胃排空延迟胃排空延迟 给予给予CrMP(HO-1阻滞剂阻滞剂) 胃排空延迟以及胃排空延迟以及Kit表达减少表达减少 证明证明HO-1可以保护可以保护ICC免受氧化损伤免受氧化损伤Ordog提出提出 HO-1合成的合成的CO对对DM动物胃动物胃ICC亦有保护作用亦有保护作用 机制不清机制不清Choi KM，et al. Gastroenterology. 2008, 135(6): 2055-64. Ordog T. Neurogastroenterol Mo

58、til. 2008, 20(1):8-18.DGP时时ICC病变因素分析病变因素分析HO-1对对ICC的影响的影响第70页/共76页白介素白介素-9（IL-9） 可促进体外培养可促进体外培养ICC的生长、增殖及维持的生长、增殖及维持研究提示研究提示 IL-9在浓度为在浓度为0.02-1g/ml时时 可促进可促进ICC的增殖及网络的维持的增殖及网络的维持IL-9是维持是维持ICC生存、发育及损伤后修复的又一因素生存、发育及损伤后修复的又一因素Ye J, et al. J Cell Mol Med. 2006,10(3):687-94. DGP时时ICC病变因素分析病变因素分析IL-9对对ICC的

59、影响的影响第71页/共76页 ICC病变病变是是DGP的重要发病机制之一的重要发病机制之一 SCF、胰岛素、胰岛素、NO、HO-1等激素或神经递质等激素或神经递质 均可能是均可能是ICC病变的上游调控因素病变的上游调控因素目前虽然已知目前虽然已知ICC与与DGP有关有关 但尚有很多但尚有很多值得研究的问题值得研究的问题ICC与与DGP前景与展望前景与展望第72页/共76页 ICC病变程度病变程度与与DGP临床症状严重度临床症状严重度是否直接有关？是否直接有关？ DM及许多病理情况下及许多病理情况下 ICC的再生来源于成熟细胞还是前体细胞？的再生来源于成熟细胞还是前体细胞？ 前体细胞池的大小及其

60、分化为前体细胞池的大小及其分化为ICC的能力等均不清楚？的能力等均不清楚？ DGP病程中病程中 SCF、胰岛素、胰岛素、NO、HO-1等调控等调控ICC病变的细胞内机制？病变的细胞内机制？ ICC病变的分子机制？如何从实验研究转至临床治疗研究？病变的分子机制？如何从实验研究转至临床治疗研究？对预防或干预对预防或干预ICCICC介导的许多胃肠疾病具有临床意义介导的许多胃肠疾病具有临床意义也为也为DGPDGP的药理学干预提供依据的药理学干预提供依据ICC与与DGP前景与展望前景与展望第73页/共76页第74页/共76页糖尿病胃轻瘫（DGP）概念1958年，Kassander 首先提出继发于糖尿病、

61、以胃动力低下 为特点的临床征候群主要表现：胃肠动力功能障 碍，胃内容物排空减慢，如恶 心、腹胀、早饱等，且多见于 餐后可出现胃电活动异常，胃肠转 运时间延长、排空延迟胃幽门十二指肠测压技术： 显示幽门 痉挛或幽门关闭不 全两种现象体表胃电监测： 胃动过缓多见，提示可能有胃 电起搏点异常超声检查： 亦可发现DGP者动力障碍， 即胃窦动力下降，排空延迟 Kassander P, Ann Intern Med.1958,48(4):797-812. Moldovan C, et al. Rom J Gastroenterol. 2005,14(1):19-22.第75页/共76页感谢您的观看。第76页/共76页