钙调磷酸酶抑制剂的使用.pdf

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1、免疫抑制方案 器官移植 组 免疫抑制方案的选择 可以分为四大类 诱导治疗 预防排斥反应 方案 抗 排斥方案 维持治疗方案 诱导治疗 时机 移植术 后 2-4周 CNI毒性考虑 使用抗体制剂降低早期急性排斥反应的发 生率 巴利昔单抗或 ALG/ATG 预防排斥方案 以 CNI为主 CNI+MMF+Pred 标准三联免疫抑制方 案 西罗莫司的使用 激素撤除 目录 1 CNI的免疫机制 2 环孢素的使用 3 他克莫司的使用 4 CsA vs FK506 免疫抑制剂 抗代谢药 糖皮质激素 抗体 钙调磷酸 酶抑制剂 移 植 术 常 用 免 疫 抑 制 剂 钙调磷酸酶抑制剂（ CNI） 目前临床上应用最多

2、的有： 环孢素 A（ Cyclosporin A, CsA ） 他克莫司（ tacroclimus, FK506） 钙调磷酸酶 （ Calcienuirn， CaN） CaN是迄今发现的唯一受 Ca2+和钙调素调节的丝氨 酸 /苏氨酸蛋白质磷酸酶。在 细胞信号传递 的过程中， CaN被 Ca2+和钙调素（ CaM）激活后，通过对靶蛋白 NFAT的 脱磷酸化 而实现对生理活动的调节。是能够参 与多种细胞功能调节的 多功能信号酶 ，它在免疫系统 / 神经系统 /心血管系统等方面均具有重要作用。 CNI作用机制： 抑制 IL-2等细胞因 子的释放，实现免 疫抑制作用。 目录 1 CNI的免疫机制 2

3、 环孢素的使用 3 他克莫司的使用 4 CsA vs FK506 环孢素 来源：真菌（白僵菌属）培养液 性质：几乎不溶于水，溶于无水乙醇 储存：不应 贮存于 PVC容器内 ADR 环孢素 最主要的不良反应，约有 1/3的患者 有肾毒性。可出现血清肌酐和尿素 升高，肾小球滤过率减低等损害 。 肾毒性 常见 ADR 高血压、胃肠道紊乱、肝毒性、多毛症 、齿龈增生、震颤、头痛、高脂血症、 高钾血症、低镁血症、高尿酸血症、感 觉异常以及肌肉痉挛和肌痛 等 。 少见 ADR 贫血症、血小板减少症、皮疹、体重增 加、水肿、胰腺炎、肌病、神经病和高 血糖症 ，抽搐、谵妄、视物不清、运动 障碍或精神障碍 环孢

4、素 警惕高血压和电解质紊乱（ K、 Mg） 加强监护，降低感染的可能性 避免接种活疫苗，以免发生全身感染 如发生 ADR，立即减量或停药，并对症治疗 常规监测血药浓度及肝、肾功能 注意 事项 注意 事项 环孢素与其他药物的相互作用： 环孢素在肝脏中广泛代谢。血浆环孢素浓度可 受 肝酶诱导剂或竞争性抑制 剂影响，尤其是细胞色 素 P450亚型 CYP3A4。加之环孢素在胃肠道中的 吸收不规律且不完全，极易受食物及其他药物的 影 响 环孢素与其他药物的相互作用： 药物类别 代表药物 相互作用 备注 氨基糖苷类 庆大霉素、阿米卡星 增加 肾毒性 需注意监测，合用需谨慎。 氯霉素类 氯霉素 环孢素浓度

5、升高 大环内酯类 红霉素、克拉、罗红、阿奇等 可使环孢素浓度显著升高。 减少肝脏代谢及增加胃肠道吸收 青霉素类 萘夫西林 浓度降低 /肾毒性 尚有争议 喹诺酮类 诺氟沙星 环孢素浓度升高 除氟哌酸能抑制环 孢素代谢外，其他 药物尚有争议。 利福平 利福平 可使环孢素浓度显著降低 减少吸收，加强代 谢。酶诱导作用尚 有争议。 环孢素与其他药物的相互作用： 药物类别 代表药物 相互作用 备注 磺胺类 磺胺嘧啶、复方新诺明 静脉给药复方新诺明或单服磺胺嘧 啶可使 CsA浓度降低致治疗值以下， 口服甲氧苄啶和复方新诺明可使血 清肌酐升高。 血清肌酐升高可能是该 药物参与了环孢素所致 的肾毒性。 抗真菌

6、药 酮康唑、 伊曲康唑、 伏立康唑 可显著增加环孢素的血药浓度。 环孢素的微乳化制剂不 被影响。 两性霉素 B 增加肾毒性、神经毒性 灰黄霉素 特比奈芬 可降低环孢素浓度。 咪克芬净 抑制环孢素代谢，少数患者可致环 孢素浓度显著升高。 环孢素与其他药物的相互作用： 药物类别 代表药物 相互作用 备注 ACEI 恩纳普利、 卡托普利、 贝那普利 增加 高血钾症 发生率，也有报道可 能产生急性肾衰。 避免与留钾利尿药合用 抗心律失常 胺碘酮普罗帕酮 环孢素血清浓度显著升高 -受体阻断药 卡维地洛、 美托洛尔、 普萘洛尔 使环孢素血浆浓度升高。 需仔细监测血药浓度。 钙通道阻断药 地尔硫卓、 维拉帕

7、米、 尼莫地平 升高环孢素血药浓度，减轻环孢素 肾毒性及牙龈增生 。 可用其治疗高血压和肾 保护。但硝苯地平、非 洛地平、依拉地平可能 不影响，需谨慎。 他汀类药物 辛伐他汀、阿托伐他汀 增加 肌病和横纹肌溶解 的风险。 环孢素与其他药物的相互作用： 药物类别 代表药物 相互作用 备注 皮质激素 甲泼尼龙 可增加各自的血药浓度 免疫抑制剂 巴利息单抗、 莫罗单抗 -CD3 环孢素平均谷浓度升高 减少环孢素用量 他克莫司 抑制环孢素代谢，增加肾毒性。 厂商建议：避免联合使用。 酶酚酸脂 环孢素可抑制酶酚酸的肠肝循环。 两者合用，可不调整剂量。 其他 联苯双酯 环孢素的全血谷浓度显著下降。 西柚汁

8、 抑制环孢素代谢，使环孢素血药浓 度显著升高。 无法标准化，效应差异较大。 环孢素的药代动力学 1 不规律且不完全 ，高脂食 物、胆汁酸、维生素 E均可 增加环孢素吸收量 。 吸收： 2 广泛分布 。呈现浓度依赖性 ， TDM建议监测服药后 2h全血 浓度（ C2）。 分布： 3 代谢： 环孢素口服生物利用度 低是由于肠道内首过效 应代谢产生 。 4 排泄：环孢素在肝脏中广泛 代谢，主要通过胆汁 分泌从粪便中排出。 环孢素的吸收： 有研究表面： 环孢素的吸收相当充分，其生物利用度低 是由于肠道内细胞色素 P450酶介导的广泛 代谢作用，因此，微乳剂型生物利用度增 加，可能并非通过促进药物吸收，

9、而更多 为保护药物免受肠道 代谢 血液分布呈现浓度依赖性， 41% 58%药物 与红细胞结合， 10% 20%与白细胞结合，其余 药物分布于血浆。（ 90%与血浆蛋白结合，主要 结合于脂蛋白。） 血药浓度监测需监测全血浓度，而非血清或血 浆 浓度 环孢素的分布： C2 or C0 ？ C2:更好的提高疗效更准确的预测排斥反应的发生，把握采集时间 采集 C0:与排斥反应风险相关，采集误 差 较小 目录 1 CNI的免疫机制 2 环孢素的使用 3 他克莫司的使用 4 CsA vs FK506 他克莫司 来源：链霉菌属 性质：脂溶性 储存：正常保存，无特殊要求 ADR 他克莫司 他克莫司全身用药可产

10、生肾毒性、 神经毒性 。肾毒性神经毒性 常见 ADR 震颤、头痛、感觉异常、恶心、腹泻、 高血压、白细胞增多，肾功能损害 ，贫 血、白细胞减少、血小板减少高血钾症 等。 少见 ADR 情绪改变、睡眠障碍，耳鸣、视觉障碍， 惊厥 ，糖代谢紊乱 ，心动过速 ，肥厚性 心肌病；消化道出血；呼吸困难，多毛， 关节异常、四肢浮肿，肝功异常等。 他克莫司 常规监测血药浓度及肝、肾功能 警惕高血压和电解质紊乱（ K、 Mg） 加强监护，降低感染的可能性 避免接种活疫苗，以免发生全身感染 如发生 ADR，立即减量或停药，并对症治疗 注意 事项 注意 事项 注意 事项 他克莫司与其他药物的相互作用： 他克莫司通

11、过细胞色素 P450同工酶 CYP3A4代谢， 故 CYP3A4抑制剂 可使他克莫司血药浓度升高 ，西柚汁 亦可抑制他克莫司代谢，故不应同时服用 。同理， CYP3A4诱导剂 可使他克莫司血药浓度降低 他克莫司与其他药物的相互作用： 药物类别 代表药物 相互作用 备注 大环内酯类 红霉素、克拉霉素 血浆浓度增加，伴随肾毒性征象。 利福平 利福平 可使他克莫司浓度显著降低。 诱导他克莫司肝脏及肠道中代谢。 甲硝唑 甲硝唑 增加他克莫司浓度 抑制 FK506代谢。 氯霉素 氯霉素 增加他克莫司浓度 抑制 FK506代谢。 抗真菌药 氟康唑、伏立康唑 他克莫司血浆浓度升高 口服生物利用度升高 （可能

12、与 CYP3A4活性 降低有关）。 他克莫司与其他药物的相互作用： 药物类别 代表药物 相互作用 备注 抗病毒药 蛋白酶抑制剂 CYP3A4诱导与抑制并存 。可升高也可降低他克 莫司浓度。 不可 骤然停用 蛋白酶 抑制剂。启用或停药 时，需谨慎监测。 钙通道阻滞药 硝苯地平 可使他克莫司浓度显著升高。 免疫抑制药 酶酚酸 他克莫司可使酶酚酸的 浓度增加，合用感染的 风险增加。 不可与环孢素合用， 增加肾毒性。 他克莫司的药代动力学 1 吸收不稳定，高脂食物可 使其生物利用度降低。 吸收： 2 广泛分布 。 血液中约 80%与 红细胞结合，红细胞结合 不同可解释药动学差异。 分布： 3 代谢：

13、在肝脏中代谢，健康人群 半衰期平均为 43h，移植 患者仅为 12 16h。 4 排泄：在肝脏中广泛代谢， 从胆汁中排泄，几乎 全部为代谢物 他克莫司的吸收 口服生物利用度差异显著， 15% 20%较为常 见。与禁食状态下相比， 高脂食物 可使其生物利 用度降低，但 进餐 1.5h后服用他克莫司也可使其 吸收明显降低，故生产商推荐服用他克莫司应 规 律进餐 。 目录 1 CNI的免疫机制 2 环孢素的使用 3 他克莫司的使用 4 CsA vs FK506 环孢素 VS 他克莫司 适应症： 预防器官移植所发 生的排斥反应，亦 可用于骨髓移植的 抗宿主反应。 用于预防和治疗 肝、肾移植术后 的排斥

14、反应。 用法用量： 初始口服给药剂量通常为10 15mg/kg ， 移植术前 4 12h开始服用， 维持剂量 每日 2 6mg/kg。参照血 药浓度监测结果调整剂量。 肝移植：一日 0.1 0.2mg/kg，术 后 6小时开始用药，肾移植：一日 0.15 0.3mg/kg，术后 24小时内 开始用药；分 2次口服。维持剂量： 5 20ng/ml。 参照血药浓度监测 结果调整剂量。 环孢素 VS 他克莫司 药动学 ： CsA在胃肠道中吸收不规律且不完全， 高脂食物、胆汁酸、维生素 E均可 增加 其生物利 用度。易受其他药物 影响 他克莫司口服给药吸收不稳定。食物种类 与进餐时间均可影响其生物利用

15、度， 高脂 食物 可使其生物利用度 明显降低 。易受其 他药物 影响 环孢素 VS 他克莫司 儿童用药： 按照或稍大 于成人剂量 计算。 通常需要建议成人剂 量的 1.5 2倍，才能 达到相同的治疗血浓 度。 肾功不全： 肾功能不全患者， 初始剂量不应超过 每日 2.5mg/kg。 无须调整剂量。 环 孢素 VS 他克莫司 不良反应： 他克莫司的药物不良反应相对较少，但二者不良反应侧重不同，各个中心的报 道结果也并非完全一致，是否他克莫司 更有利于提高人 /肾长期存活率并不能 确定，尚需进一步研究。 临床多根据患者的具体情况采用个体化用药， 在疗效不佳或不良反应严重时可相互替换使 用，以达到最

16、佳疗效。 狄文佳 ,张宇 ,杨洪吉 ,等 .成人肾移植受体使用不同 CNI药物的中远期效果与并发症差异的前瞻性研究 J. 四川医学杂志， 2013,34(9):1285-1288 环 孢素 VS 他克莫司 神经毒性： 他克莫司诱导的神经毒性症状与环孢素类似，但一 些症状如 头痛、震颤及睡眠障碍 在他克莫司更普遍。 同时， 肝移植 受者中他克莫司诱导神经毒性的 发生 率更 高 血液系统： 服用他克莫司可使红细胞生成受到抑制，而发生重症 贫血，若使用环孢素替代他克莫司，则病情可得到缓 解 环孢素 VS 他克莫司 10.99元 /粒， 25mg/粒 5.9元 /粒， 25mg/粒 13.77元 /粒

17、， 0.5mg/粒 11.04元 /粒， 0.5mg/粒 环孢素：起始剂量： 6 11mg/kgd， 6mg/kg 70kg=420mg（ 16粒） FK506：肾移植术： 0.15 0.3mg/kgd， 0.15mg/kg 70kg=10.5mg 小结 目前在肾移植术后的免疫抑制治疗中，环孢素与他克莫司均 被广泛运用，由于二者均为 CNI药物，作用机制相似，故应用范围 及不良反应亦相近。近 10年临床运用中， CsA与 FK506临床的对比 研究一直在进行，研究的方向主要集中在抗排斥效果、移植结局、 术后发生心血管疾病的危险性、药物不良反应、两药之间的相互替 换及经济学比较 等 小结 部分研

18、究结果显示，相对于环孢素，肾移植术后应用他克莫 司可以提高肾小球滤过率，还能降低急慢性排斥反应的发生频率和 反应强度，但不能提高人 /肾存活率（ 5年内），而在药物不良反应 方面，二者各有侧重。关于两种 CNI药物的选择策略，目前关于两 者中远期效果与并发症差异的前瞻性研究尚较缺乏，还需大量的前 瞻性随机对照临床研究以指导 临床 文献： 1 Curr Opin Urol,2000,10(2):77 80.2 中华器官移植杂志 ,2003,24(5):274 276.3 四川医学杂志 ,2013,34(9):1285 1286. 西罗莫司（补充说明） 西罗莫司来源于 链霉菌属 ，是一种 抗增殖药

19、物 ，其作用机制是 抑制 T-淋巴细胞对细胞因子的反应。与环孢素合用，具有协同作用， 能使环孢素减量或撤除，从而改善肾功能、减少肾毒性的 发生 肝移植 受者服用西罗莫司进行免疫抑制治疗，与死亡率过高、移植 物功能丧失及肝动脉血栓形成具有相关性，故肝移植 患者不推荐使用。 肺移植 患者可发生支气管吻合口开裂，包括一些致死病例，亦不推 荐 使用 与环 孢素合用时，全血谷浓度为 4 12ng/ml， 2 3月后逐渐停 用环孢素， 调整西罗莫司致谷浓度为 12 20ng/ml 抗排斥治疗 急排诊断明确，即刻给予抗排斥反应的治疗 糖皮质激素冲击 首选治疗方案 无效尽快改用 ATG/OKT3 生物治疗 ATG， ALG， OKT3，此时应停用 CsA，减少 FK506的剂量，避免肾毒性加重肾损伤 他克莫司 逆转使用 CsA期间造成的急排 无效，考虑体液免疫介导的排斥反应 维持治疗 术后 3-6个月 个体化的免疫抑制方案 药物配伍方案 五酯胶囊 补充 肾移植后并发症 感染 移植后糖尿病 心血管并发症 移植后肿瘤 延迟恢复 慢性移植肾肾病 其他 谢谢 聆听！