生物医用高分子材料.pdf

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1、第七章 医用高分子材料本章内容 概述 生物惰性高分子材料 生物可降解高分子材料 组织工程 药用高分子材料用于诊断、治疗、修复或替换人体组织、器官或增 进其生理功能的新型高技术材料。 7.1 概述 医用金属材料：主要用于人体中承重器官的修复和替换。 机械强度高、抗疲劳性能好 医用生物陶瓷：主要用于骨骼、牙齿等硬组织的替换和修复。 耐腐蚀性能好、使用寿命长。 医用高分子材料：在物理化学性质及功能与人体各类器官更为 相似。 医用生物复合材料：如羟基磷灰石涂复钛合金，炭纤维或生物 活性玻璃纤维增强聚乳酸等高分子材料。聚四氟乙烯1. 分类 分类 材料医用用途 治疗用高分子材料 手术用材料 缝合线、黏合剂

2、、止血剂、骨骼牙齿修补材料 治疗用敷料 创伤被覆材料、人工皮肤、消毒纱布等 治疗用具 各种插管、导管、引流管、一次性输液材料等 药用高分子材料 治疗药物 降胆敏、降胆宁、干扰素诱导剂等 控制释放药物 高分子微胶囊、生物降解型缓释药物 导向药物 高分子磁性导向等导向药物制剂 人造器官用材料 人造组织器官 人工血管、人工关节、人工玻璃体 人造脏器 人造心脏、人造肺、假肢和其他人造器官按来源分类 天然医用高分子材料 如胶原、明胶、丝蛋白、角 质蛋白、纤维素、粘多糖、甲壳素及其衍生物等。 N C N C H 2 C H N O C HO O O n 胶原 C H COOH NH 2 R 明胶 人工合成

3、医用高分子材料 如聚氨酯、硅橡胶、 聚酯等。 可生物降解 指聚合物在生物体内酶、酸碱性环境下或微 生物存在的情况下，可以发生分子量下降，生成水、CO 2 等对生物体或者环境无毒害的小分子化合物的性能。 不可生物降解（生物惰性材料）一种生物材料在特殊应用 中和宿主反应起作用的能力，要求植入材料和机体间的相互 作用能够永久的被协调。在生物环境下自身不发生有害的物 理（渗透、溶解或者吸收）或者化学反应（对酸碱酶稳定） 生物相容性 指血液相容性和组织相容性，不发生凝血、 溶血和血栓反应，不发生组织过敏，排斥或刺激反应，无 致癌和钙沉积等反应。 化学家合成原始材料并检测各项理化指标 生物学家检测材料生物

4、毒性及生物相容性 医学家做临床动物试验-人体试验 化学工程师制造生物医用高分子材料 临床应用 化学家来做第一步2. 生物医用高分子材料的发展历史 1943年 赛璐珞薄膜开始用于血液透析 1949年 美国首先发表了医用高分子的展望性论文。 在文章中，第一次介绍了利用PMMA作为人 的头盖骨、关节和股骨，利用聚酰胺纤维作 为手术缝合线的临床 应用情况。 50年代，有机硅聚合物被用于医学领域，使人工器官 的应用范围大大扩大，包括器官替 代和整容 等许多方面。 Drug controlled release Tissue engineering Gene therapy此后，一大批人工器官在50年代试

5、用于临床。 如人工尿道（1950年）、人工血管（1951年）、人工 食道（1951年）、人工心脏瓣膜（1952）、人工心肺 （1953年）、人工关节（1954年）、人工肝（1958年） 等。进入60年代，医用高分子材料开始进入一个崭新 的发展时期。 1960s 可生物降解聚合物，如：Polylactide(PLA) 1970-80s 隐形眼镜（Contact lens）、药物控制释放 (drug controlled release) 1990s- 聚合物在生物医用材料中的占有率超过一半 目前用高分子材料制成的人工器官中，比较成功的 有人工血管、人工食道、人工尿道、人工心脏瓣膜、 人工关节、人

6、工骨、整形材料等。已取得重大研究 成果。 还需要不断完善的有人工肾、人工心脏、人工肺、 人工胰脏、人工眼球、人造血液等。 另有一些功能较为复杂的器官，如人工肝脏、人工 胃、人工子宫等。正处于大力研究开发之中。 国际评述 国际生物材料科学与工程学会联合会主席A. F. Von Recum在 “美国生物材料学会论坛”（Biomaterials Forum, SFB, USA ） 上著文称： “ 近年来中国生物材料科学与工程极为成功地登上了世界舞台 ”高分子材料虽然不是万能的，不可能指望它解 决一切医学问题，但通过分子设计的途径，合成出 具有生物医学功能的理想医用高分子材料的前景是 十分广阔的。有人

7、预计，在21世纪，医用高分子将 进入一个全新的时代。除了大脑之外，人体的所有 部位和脏器都可用高分子材料来取代。仿生人也将 比想象中更快地来到世上。 安全性 不会致癌 根据现代医学理论认为，人体致癌的原因是由于正常细胞 发生了变异。当这些变异细胞以极其迅速的速度增长并扩散时， 就形成了癌。而引起细胞变异的因素是多方面的，有化学因素、 物理因素，也有病毒引起的原因。 具有良好的血液相容性 当高分子材料用于人工脏器植入人体后，必然要长时间 与体内的血液接触。因此，应用高分子对血液的相容性是所 有性能中最重要的 。 血液相容性指材料在体内与血液接触后不发生凝血、溶血 现象，不形成血栓。 具有良好的组

8、织相容性 指材料与血液以外的生物组织接触时，材料本 身的性能满足使用要求，而对生物体无刺激性、不 使组织和细胞发生炎症，不发生排斥反应，没有致 癌作用，不会发生钙沉积。 具体来说，要求材料置于一般组织表面、器官 空间组织内等处后，活体组织不发生排斥反应，材 料自身也不因与活体组织、体液中多成分长期接触 发生性质劣化，功能下降。是生物医学材料区别于其它高技术材料的最重要的特征 生物材料 人体 宿主反应 材料反应 材料 机体 良好的生物医学材料： 材料引起的 机体反应 机体导致的 材料反应 短期反应和长期反应 局部反应和全身反应 急性炎症反应 全身毒性反应 异体反应 生物环境作用导致的 材料性能蜕

9、变、降解、 磨损等高分子材料在植入体内之前，都要经过严格的 灭菌消毒。目前灭菌处理一般有三种方法：蒸汽灭 菌、化学灭菌、射线灭菌。国内大多采用前两种 方法。因此在选择材料时，要考虑能否耐受得了。 能经受必要的清洁消毒措施而不产生变性 生物惰性高分子材料长期植入体内不会减少机械 强度 生物降解高分子材料按使用需要降解同时降低 机械强度 表7-1 高分子材料在狗体内的机械稳定性 材料名称 植入天数 机械强度损失 / 尼龙-6 761 74.6 1073 80.7 涤纶树脂 780 11.4 聚四氟乙烯 677 5.3 强疏水：对血液成分吸附能力小，因此血液相容性好，如： 聚四氟乙烯 强亲水：吸水后

10、与血液表面性能接近，减小对蛋白质的吸 附，如：聚氧化乙烯（非常重要的抗凝血材料） 添加聚氧化乙烯（分子量6000）于凝血酶溶液中，可防 止凝血酶对玻璃的吸附。 通过接枝改性调节高分子材料表面分子结构中的亲水 基团与疏水基团的比例，使其达到一个最佳值，也是改善 材料血液相容性的有效方法。 材料界面性质与血液界面性能的不同可能造成吸附 改变蛋白质的形状以及排列，产生溶血、凝血或者血栓。例如：将芝加哥酸（1-氨基-8-萘酚-3, 4-二磺酸萘） 引入聚合物表面后，可减少血小板在聚合物表面上 的粘附量，抗凝血性提高。 NH SO 2 N N OH NH 2 SO 3 H SO 3 H 在材料中引入阴离

11、子基团，或者采用电荷注入的方 式使界面带有负电荷，都可以提高材料的抗凝血性质。高分子材料的肝素化 肝素是一种硫酸多糖类物质，是最早被认识的天然 抗凝血产物之一。 H OH H O H H O H O O OH H H OH H COOH H CH 2 OSO 3 H H NHSO 3 H O H OH H O H H O H O OH H H OH H COOH H CH 2 OSO 3 H H NHSO 3 H 将肝素通过接枝方法固定在高分子材料表面上 以提高其抗凝血性，是使材料的抗凝血性改变的重 要途径。在高分子材料结构中引入肝素后，在使用 过程中，肝素慢慢地释放，能明显提高抗血栓性。 材

12、料表面伪内膜化 伪内膜是一种采用仿生学的原理，在材料表面 生成的一层与血管内壁相似的修饰层。 在材料表面沉积一层很薄的蛋白层，可以促 进内皮细胞在其表面的吸附和生长，形成一层类似 于血管内壁的伪内膜。生物材料的表面修饰与改性 聚氯乙烯 有机硅类涤纶 聚四氟乙烯 聚丙烯 高密度聚乙烯 聚丙烯酸酯类 聚氨酯 室温固化环氧树酯 精制天然橡胶 聚膦腈表7-2 用于人工脏器的部分高分子材料 人工脏器 高分子材料 心脏 嵌段聚醚氨酯弹性体、硅橡胶 肾脏 铜氨法再生纤维素，醋酸纤维素，聚甲基丙烯酸甲 酯，聚丙烯腈，聚砜，乙烯-乙烯醇共聚物（EV A）， 聚丙烯，聚碳酸酯，聚甲基丙烯酸-羟乙酯 肝 脏 赛璐玢

13、（cellophane），聚甲基丙烯酸-羟乙酯 胰脏 共聚丙烯酸酯中空纤维 肺 硅橡胶，聚丙烯中空纤维，聚烷砜 关节、骨 超高分子量聚乙烯，高密度聚乙烯，聚甲基丙烯酸 甲酯，尼龙，聚酯皮肤 硝基纤维素，聚硅酮-尼龙复合物，聚酯，甲壳素 角膜 聚甲基丙烯酸甲酯，聚甲基丙烯酸-羟乙酯，硅橡 胶 玻璃体 硅油，聚甲基丙烯酸- -羟乙酯 鼻、耳 硅橡胶，聚乙烯 血管 聚酯纤维，聚四氟乙烯，嵌段聚醚氨酯 人工红血球 全氟烃 人工血浆 羟乙基淀粉，聚乙烯基吡咯烷酮 胆管 硅橡胶 表7-2 用于人工脏器的部分高分子材料生物惰性高分子材料的应用 （1）软组织修复材料 填充材料 用来弥补一些容貌缺陷、萎缩或者发

14、育不完全，使之符 合审美要求的医用材料。常用的高分子材料有硅橡胶、聚乙 烯和聚四氟乙烯。 导液管 用于插入人体深处输入液体（如养分、生理盐水、药物、 血液等）或通过血管插入心脏进行有关检查的导管。制造材 料必须是血液相容、不凝血、不感染的材料。PU等由于良好 的挠曲性和易于加工成不同的大小和长度，是应用广泛的导 液管材料。 人工骨 人工骨以置换病人体内 无法愈合的伤骨，特别是关 节。人工骨将长久地留在人 体内代替骨的功能，对材料 的机械性能要求很高，用于 制备人工骨的主要是一些高 分子复合材料，如陶瓷/超 高分子量聚乙烯。 (2) 硬组织修复材料 牙科修复材料 如牙冠填充和制备假牙。 甲基丙烯

15、酸酯树脂是较早使 用的牙冠填充高分子材料， 但其机械强度较差，使用寿 命较短，因此现在多已被一 些牙科复合树脂所取代。牙 科复合树脂主要组分包括基 体树脂、填料、降粘单体、 引发剂和稳定剂。在固态下高分子链的聚集态可分为结晶态、玻璃态、 橡胶态。如果高分子材料的化学结构相同，那么不同聚集态 的降解速度有如下顺序： 橡胶态玻璃态结晶态 显然，聚集态结构越有序，分子链之间排列越紧密，降 解速度越低 易降解高分子结构 难降解高分子结构 直链 交联 橡胶态、玻璃态 结晶态 脂肪族 芳香族 低相对分子量 高相对分子量 亲水性 疏水性 表面粗糙 表面光滑 高分子结构与降解性的关系 7.3 可降解生物高分子

16、材料由于低分子量聚合物的溶解或溶胀性能优于高 分子量聚合物，因此对于同种高分子材料，分子量 越大，降解速度越慢。 亲水性强的高分子能够吸收水、催化剂或酶， 一般有较快的降解速度。含有羟基、羧基的生物吸 收性高分子，不仅因为其较强的亲水性，而且由于 其本身的自催化作用，所以比较容易降解，相反， 在 主链或侧链含有疏水长链烷基或芳基的高分子， 降解性能往往较差。A、合成的高分子材料 C H C O R O n OC R C O n O C (C H 2 ) 5 O O n C H C O CH 3 O n C H 2 C O O n N N R O O O O NH 2 N H O n H 3 C

17、H 2 C O O O CH 3 CH 2 R n NP R R n 聚羟基烷酸酯 聚酸酐 聚己内酯 聚乳酸 聚羟基乙酸 聚酰亚胺 聚赖氨酸 聚原酸酯 聚膦腈C H C O R O n 应用最广泛的是聚羟基乙酸(PGA)、聚乳酸(PLA)、聚-已内 酯(PCL)及其共聚物。 聚羟基烷酸酯的降解产物能人体完全吸收。 常用作医用缝合线和外科矫正材料，以及药物释放载体。 PGA 、PLA是亲水性材料，降解速度较快，适用于24周伤 口就能愈合的外科手术 PCL是疏水性材料，降解速度慢，最适合作为长效植入药物 的控释载体。 C (C H 2 ) 5 O O n C H C O CH 3 O n C H

18、2 C O O n 聚己内酯 聚乳酸 聚羟基乙酸 胶原蛋白，纤维蛋白 甲壳素、壳聚糖、淀粉、纤维素海藻酸钠衍生物 可吸收缝线 药物控释载体 人工皮肤甲壳素与壳聚糖 化学名称为聚N-乙酰-D葡萄 糖胺，属于氨基多糖，是仅 有的具有明显碱性的天然多 糖。 是一种来源于动物的天然多 糖，普遍存在于虾、蟹等低 等动物及昆虫等节肢动物的 外壳中。将甲壳动物的外壳 通过酸碱处理，脱去钙、盐 和蛋白质，即得到甲壳质。甲壳素能为肌体组织中的溶菌酶所分解，已用于制造 吸收型手术缝合线。其抗拉强度优于其他类型的手术缝合线。 在兔体内试验观察，甲壳素手术缝合线4 个月可以完全吸收。 甲壳素还具有促进伤口愈合的功能，

19、可用作伤口包扎 材料。 甲壳素膜用于覆盖外伤或新鲜烧伤的皮肤创伤面时， 具有减轻疼痛和促进表皮形成的作用，因此是一种良好的 人 造皮肤材料。 甲壳素缝线的电镜照片 甲壳素人工皮肤的电镜照片壳聚糖在碱性条件下存在大量氢键，体系收缩， 药物通透率低，表现为“关”；酸性条件下成盐，由 于同种电荷的相互排斥，聚合物网络扩张，药物通透 率高，表现为“开”。具有pH刺激响应性，可作为 智能型药物控制释放材料使用。 由于胶原与人体组织相容性好， 不易引起抗体产生，植入人体 后无刺激性无毒性反应，能 促进细胞增殖，加快创口愈合 并具有可降解性，可被人体吸 收，降解产物也无毒副作用。 脊椎动物的主要结构蛋白，是

20、支持组织和结构组织 （皮肤、肌腱和骨骼的有机质）的主要组成成分。 胶原可以用于制造止血海绵、创伤辅料、人工皮肤、 手术缝合线、组织工程基质等。胶原在应用时必须交联， 以控制其物理性质和生物可吸收性。纤维蛋白 纤维蛋白是纤维蛋白原的聚合产物。纤维蛋白原是一种血 浆蛋白质，存在于动物体的血液中。纤维蛋白原在人体内的主 要功能是参与凝血过程 。 纤维蛋白具有良好的生物相 容性，具有止血、促进组织愈合 等功能，在医学领域有着重要用 途。 纤维蛋白的降解包括酶降解 和细胞吞噬两种过程，降解产物 可以被肌体完全吸收。降解速度 随产品不同从几天到几个月不等。 通过交联和改变其聚集状态是控 制其降解速度的重要

21、手段。核 心：建立由细胞和生物材料构成的三维复合体 7.4 组织工程 应用工程学和生命科学的原理与方法, 将在体外培养、扩增的功能相关的活细胞 种 植于多孔支架上,细胞在支架上增殖、分化, 构建生物替代物,然后将之移植到组织病损 部位,达到修复、维持或改善损伤组织功能 一门科学2011年中国工程院院士增选进入第二轮评审， 2011年刚成为有效候选人的上海交通大学教授、国内 组织工程领域“头号人物” 曹谊林，却被“学术造 假”的质疑推上风头浪尖。 质疑者称，曹谊林赖以 成名的“人耳鼠”是维持了十余年的谎言，他因此获 得众多荣誉和资金支持，之后却停滞不前，让巨额投 入打了水漂“一只假耳朵，骗取三个

22、亿”。 符合生物安全性要求 合适的可生物降解吸收性 良好的生物兼容性，即没有严重的免疫排斥问题； 合适的孔尺寸、高孔隙率和相连的孔形态 特定的三维外形 高表面积和合适的表面理化性质 与植入部位组织力学性能相匹配的结构强度 4 7 支架设计 及制备技 术 材料表面 工程手风琴状蜂窝支架 美国科学家近日开发出了一种新型的心脏组织工程 支架，在其上“种植”活心脏细胞能长成心脏组织，可 用于治疗先天性心脏缺陷，及帮助恢复由心脏病发作造 成的组织损伤。 利用新型支架修补受损心脏 手风琴状的蜂窝支架共焦显微图片，培育有大鼠心 脏细胞（支架为蓝色，细胞为绿色）。5 0 1. 高分子骨架本身具有药理活性 聚乙

23、烯N-氧吡啶是一种具有药 理活性的高分子，能溶于水中。 注射其水溶液或吸入其烟雾剂， 对于治疗因大量吸入含游离二 氧化硅粉尘所引起的急性和慢 性矽肺病有较好效果，并有较 好的预防效果。聚乙烯磺酸钠是一种具有抗凝血作用 的聚合物。 聚乙烯磺酸钠的聚合单体是乙烯基磺酸钠。由于磺酸 钠基团的强烈电斥作用，单体不易靠拢，因此，通过 自由基聚合很难得到聚合物。有效的方法是采用等离 子引发聚合 。将青霉素与乙烯醇-乙烯胺共聚物以酰胺键相结 合，得到水溶性的药物高分子。这种高分子青霉素 在人体内停留时间比低分子青霉素长30-40倍。 二、高分子载体药物 缓释技术时间控制体系 靶向技术部位控制体系 智能控制释

24、放 反馈控制体系 药物控制释放目的： 使药物以最小的剂量在特定部位产生疗效； 优化药物释放速率以提高疗效，降低毒副作用； 三、高分子药物缓释材料 扩散控制体系 药物通过扩散运动通过高分子膜或者高分子溶胀体 系进入人体组织或者系统。 化学反应控制体系 药物小分子需要通过分解反应使与高分子骨架之间 的化学键断开得到释放。 溶剂活化控制体系 控制药物释放的是所用溶剂（多数为体液）对药物 分子的溶解作用、对高分子载体的溶胀作用和药物分子 的扩散作用等综合作用的结果。 磁控制体系 将药物和铁粉微粒混合，共同包埋在聚合物微型载 体内构成磁性药物微粒。 口服缓释制剂：新康泰克纳米树形高分子 （纳米在药物输运中的应用） 作为药物载体的树状高分子 把树形高分子设计得只在 适当的触发分子存在的情 况下自动地膨胀并释放出 药物 使定制的树形高分子恰好 在需要治疗的组织或器官 内释放出其运载的药物 。 何为生物相容性及如何提高生物材料的生物相容性？ 组织工程的定义及三要素 高分子药物缓释材料的缓释机理