晚期肺鳞癌诊疗进展-董文ppt课件

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1、晚期肺鳞癌诊疗现状与展望,海南省人民医院 董 文,主要内容,主要内容,NSCLC发病率比较,仍然是晚期NSCLC的一个重要类型,组织学亚型与吸烟状态显著相关 近20年肺癌主要组织学类型已从鳞癌变为腺癌 组织学类型在非小细胞肺癌中作用日趋重要 免疫组化可协助疑难病例诊断,12509例 NSCLC回顾性分析：鳞癌主要见于男性患者，约占总体NSCLC的39%,仍然是晚期NSCLC的一个重要类型,Sakurai H, et al. J Thorac Oncol. 2010; 5(10): 1594-601.,肺鳞癌基因型更为复杂,2012年癌症基因组图谱研究报道178例肺磷癌患者的全基因组分析结果，发

2、现了可作为靶点的基因或通路变异,肺鳞癌基因型更为复杂,Nature，2012,71肺鳞癌病人标本 NGS和定量PCR检测突变和基因扩增,40.9% 的鳞癌患者存在联合基因突变，表明了鳞癌患者基因型的复杂性,2013 ASCO,晚期非磷癌可选的 治疗方案,局部治疗,晚期非磷癌可选的 治疗方案,局部治疗,Kelly K, et al. J Clin Oncol. 2001; 19(13): 3210-18； Schiller JH, et al. N Engl J Med. 2002; 346:92-98 Scagliotti GV, et al. J Clin Oncol. 2002; 20(2

3、1): 4285-91； Fossella F, et al. J Clin Oncol. 2003; 21(16): 3016-24,含铂的双药化疗是晚期NSCLC一线治疗基石,Tax:泰素；Gem:吉西他滨；Txt: 泰索帝；Vnr:诺维本,JMDB：开创依据组织学分型进行NSCLC治疗先河,样本最大且入组1600例，晚期NSCLC一线治疗的前瞻性、随机、双盲、全球多中心的III期研究,Giorgio, et al. JCO. 2008; July: 3543-551.,随机因素 ECOG PS 分期 脑转移史 性别 病理学类型 (组织学 Vs. 细胞学),主要终点：OS非劣效,晚期NSC

4、LC鳞癌一线治疗 吉西他滨/顺铂较培美曲塞/顺铂显著延长OS与PFS,白蛋白紫杉醇对比紫杉醇 III 期研究: CA031,IIIb/IV期NSCLC 未经过针对转移性疾病的治疗 PS 0-1 N = 1,052,白蛋白结合型紫杉醇 100 mg/m2 第1, 8, 15天 卡铂 AUC 6 第1天 21 天为一周期 无需预处理,1:1,紫杉醇 200 mg/m2 第1天 卡铂 AUC 6 第1天 21 天为一周期 地塞米松+抗组胺药预处理,分层因素: 分期 (IIIb vs IV) 年龄 (70 vs 70) 性别 组织学 (鳞癌 vs 非鳞癌) 地区,主要终点: 独立审评的 ORR 次要终

5、点: PFS OS 疾病控制率 根据NCI CTCAE v3标准的安全性,患者在基线时无活动性脑转移或2级以上神经病变,Socinski MA, Bondarenko I, Karaseva NA, et al. J Clin Oncol, 2012, 30(17): 2055-62,nab-紫杉醇+卡铂： 提高晚期肺鳞癌ORR，但PFS和OS没有延长,J Clin Oncol. 2012 Jun 10;30(17):2055-62,2009NCCN指南已开始推荐用于复发转移性NSCLC的治疗,2012年10月11日FDA已批准白蛋白紫杉醇用于 局部晚期/转移性肺磷癌的一线治疗,WJOG520

6、8研究：多西他塞+奈达铂可提高晚期肺癌的OS,Takehito Shukuya et al, 2015 ASCO Abstract 8004.,主要研究终点：OS,次要研究终点：PFS,2016NCCN指南：以GP为代表的化疗是晚期鳞癌一线治疗方案同药维持治疗,NCCN guideline NSCLC 2015.V6,晚期NSCLC二线治疗方案：多西他赛,Caponi S, et al. Clinical Lung Cancer 2010; 11(5): 320-327.,2016NCCN指南晚期NSCLC鳞癌二线治疗：多西他赛,NCCN guideline NSCLC 2015.V.6,晚期

7、非磷癌可选的 治疗方案,局部治疗,一、EGFR抗体治疗鳞癌患者,IIIb-IV期初治NSCLC PS 0-1分 IHC法EGFR（+）,随机,长春瑞滨d1，d8， 顺铂75mg/m2 d1， q3wks6cycles,长春瑞滨d1，d8， 顺铂75mg/m2 d1， q3wks6cycles C225 , W1, 250mg/m2 weekly,250mg/m2至PD,Wclc 2007-Scagliotti G et al. presidontial symposium,FLEX研究,研究结论,西妥昔单抗联合一线化疗实质性地延长了EGFR高表达（200分）肿瘤患者的生存期,EGFR高表达与低

8、表达患者中，西妥昔单抗联合化疗的安全性相似,疗效与安全性数据提示，化疗基础上增加西妥昔单抗对EGFR高表达患者的获益/风险比优于总体意向治疗人群,SWOG S0819: 鳞癌亚组EGFR(FISH+)患者使用西妥昔单抗较对照组显著延长OS 5.4月,Herbst RS, et al. 2015 WCLC Abstract PLEN04.01.,思考,EGFR FISH+能否作为抗EGFR单抗药物的预测标志物？,Hirsch FR, et al. 2015 WCLC Abstract ORAL32.05.,值得期待！,2015WCLC上， Hirsch FR教授大会主题发言汇报了近期完成的SQU

9、IRE研究探索性分析，结果一致提示EGFR FISH+在选择患者是否接受EGFR抗体治疗过程中有预测作用。,SQUIRE: Necitumumab一线治疗晚期肺鳞癌III期研究,OS延长1.6月,PFS延长0.2月,EGFR表达200的患者OS获益更多； 然而OS仅提高1.6个月，且中位OS未超过1年； 2015年FDA批准用联合含铂化疗的一线治疗磷癌； 未纳入NCCS指南,二、TKI 治疗鳞癌患者,晚期NSCLC全身治疗,GFR基因敏感突变 不存在耐药基因,ALK融合基因阳性,病理分型和分子遗传学特征,EGFR基因敏感突变和ALK融合基因阴性或突变状况未知,EOCG,01分,2分,3分,含铂

10、两药方案 非铂类两药联合 联合血管生成抑制剂治疗,单药化疗 最佳支持治疗,选择恰当的局部治疗方法以求改善症状、提高生活质量,克唑替尼,GFR-TKIs 一线治疗,最佳支持治疗,中国肺鳞癌患者的基因变异概况,最为常见的是FGFR1扩增、EGFR扩增、 PI3KCA突变等,Shi Y, et al. J Thorac Oncol. 2015;10(9Suppl 2): Abstract MINI13.04.,对157例中国肺鳞癌患者采用二代测序的方法,肺鳞癌EGFR突变率低,NCCN指南：鳞癌EGFR突变率约2.7%,吴教授中国数据：非腺癌EGFR突变率约8-10%,肺鳞癌ALK阳性率极低,Hum

11、an Pathology (2009) 40, 11521158 PLOS One 2013,8e70839 Clin Lung Cancer 2014, 15:e37-e40 Journal of Experimenta 95%CI:0.68-1.00; P=0.0427(2.4 vs. 1.9个月),Goss GD, et al. 2014 ESMO Abstract 1222O.,OS的主要分析 (N=795),中位随访18.4个月,Soria JC, et al. 2015 ASCO Abstract 8002.,PFS：独立评估所有随机患者更新结果 (N=795),数据截止日：201

12、5年2月2日,Soria JC, et al. 2015 ASCO Abstract 8002.,2016 V4 NCCN指南不再推荐TKI用于晚期EGFR肺鳞癌二线治疗,三、抗血管生成治疗肺鳞癌患者,REVEL：雷莫芦单抗联合多西他赛二线治疗NSCLC,Ramucizumab: 是一种人源化的IgG1单克隆抗体，特异性结合于VEGFR-2胞外段,Garon E B, et al. The Lancet, 2014, 384(9944): 665-673.,REVEL研究:鳞癌亚组分析,PFS,OS,获批转移性NSCLC二线治疗适应症,Garon E B, et al. The Lancet,

13、 2014, 384(9944): 665-673.,NP+恩度III期研究肺鳞癌亚组ORR,王金万，孙燕等，中国肺癌杂志 2005；8:283-290 Thoracic Cancer, 2013，4(4): 440448.,（%）,III期临床研究中，试验组鳞癌患者129例 (占试验组总患者的40. 1 %),NP+恩度III期研究肺鳞癌亚组TTP,王金万，孙燕等，中国肺癌杂志 2005；8:283-290 Thoracic Cancer, 2013，4(4): 440448.,开放、大样本、多中心单臂试验,晚期NSCLC,FAS集（2717例）,临床分期 a：145例(5.34%) b：6

14、74例(24.81%) ：1898例(69.86%),均为不能/不愿手术或放疗患者,联合用药 NP：34.06% GP：35.82% DP：16.18% TP：12.40%,病理类型 鳞癌 841(30.95%) 腺癌 1669(61.43%) 其他 207(7.62%),主要终点:安全性、OS、TTP 次要终点：RR、CBR,Results of phase IV clinical trial of endostar with chemotherapy for treatment of (NSCLC).JCO, 2010 ,28(15): 7598,恩度IV期临床研究设计,恩度IV期临床研究

15、：肺鳞癌一线客观疗效,ORR,CBR（临床获益率）,36.0%,83.3 %,Results of phase IV clinical trial of endostar with chemotherapy for treatment of (NSCLC).JCO, 2010 ,28(15): 7598,恩度IV期试验：肺鳞癌一线TTP,TTP,Time to Progression (疾病进展时间)； MST，median survival time（中位生存时间）,晚期非磷癌可选的 治疗方案,局部治疗,研究设计,CheckMate 017 (NCT01642004;N=272),Prese

16、nted by: Hossein Borghaei. Abs 9025 ASCO 2016.,研究结果,Kaplan-Meier评价OS结果(至少2年随访),Presented by: Hossein Borghaei. Abs 9025 ASCO 2016.,研究结果,Kaplan-Meier评价PFS结果(至少2年随访),Presented by: Hossein Borghaei. Abs 9025 ASCO 2016.,3期临床研究CheckMate 017(鳞癌)和CheckMate 057 (非鳞癌)证实：纳武单抗在晚期NSCLC中较多西他赛具有更显著的OS获益,研究结论,KEYN

17、OTE-024 研究设计,关键研究终点： 主要终点： PFS（基于RECIST v1.1，ICR） 次要终点： OS，ORR，安全性 探索性终点：DOR,M Reck, et al. ESMO 2016 Abstract LBA8,a 交叉需满足：由设盲的IRC确定为PD，并符合所有安全性标准,M Reck, et al. ESMO 2016 Abstract LBA8,KENOTE-024: PFS与OS,由于pembrolizumab疗效优越 DMC建议停止该研究,PFS亚组分析,M Reck, et al. ESMO 2016 Abstract LBA8,III期OAK研究设计,Atez

18、olizumab 1200mg iv q3w,多西他赛 75mg/m2 iv q3w,局部晚期/转移性NSCLC 接受过1-2线化疗，包括至少一次含铂治疗 任何PD-L1状态 N=1225例患者入组a,R 1:1,进展或无临床获益,进展,分层因素 PD-L1表达 组织类型 化疗线数,主要研究终点(入组前850例患者) ITT人群OS TC或IC PD-L1 1%患者的OS 次要研究终点：ORR，PFS，DoR，Safety,a 预先指定的前850例患者的检验效能足够两个共主要研究终点：ITT人群和TC1/2/3或IC1/2/3亚组的OS TC：肿瘤细胞，IC：肿瘤浸润免疫细胞,Barlesie

19、t al, et al. ESMO 2016 LBA44,总体生存，ITT（N=850）,a 分层HR,Barlesiet al, et al. ESMO 2016 LBA44,OS, PD-L1表达1%(TC和IC）TC0和IC0; 45% 患者,a 未分层HR，b P值用于表述目的 TC, 肿瘤细胞; IC, 肿瘤浸润免疫细胞; OS, 总体生存.,Barlesiet al, et al. ESMO 2016 LBA44,OS, PD-L1表达 1%(TC或IC）TC1/2/3或IC1/2/3; 55% 患者,a 未分层HR TC, 肿瘤细胞; IC, 肿瘤浸润免疫细胞; OS, 总体生存

20、.,Barlesiet al, et al. ESMO 2016 LBA44,OS, PD-L1表达50%(TC)或10%(IC) TC3或IC3; 16% 患者,a 未分层HR，b P值用于表述目的 TC, 肿瘤细胞; IC, 肿瘤浸润免疫细胞; OS, 总体生存.,Barlesiet al, et al. ESMO 2016 LBA44,组织类型亚组OS,a 未分层HR，b P值用于表述目的 组织类型来自eCRF，OS，总体生存,Barlesiet al, et al. ESMO 2016 LBA44,磷癌,非磷癌,肺鳞癌新靶点的研究结果无惊喜,FGFR1扩增者 AZD4547、Dovit

21、inib: 疗效欠佳而提前终止 FP1039/GSK3052230：目前数据有限 PI3K改变者 BKM120、Pictilisib的II期 :阴性 PDGFR抑制剂： Motesanib 的III期：毒性太大 DDR2突变者 入组慢而终止 S768R激酶结构域突变尤其少见 PARP抑制剂： iniparib的III期：未达到主要研究终点而提前终止 IGF-IR抑制剂： figitumumab的III期：疗效差且毒性大而提前终止,Shi Y, et al. J Thorac Oncol. 2015;10(9Suppl 2): Abstract MINI13.04,免疫治疗的未来充满希望 抗血管生成治疗有望扮演重要角色,总结,肺鳞癌总体发病率下降，常见基因扩增 很常见，如FGFR、PI3K、EGFR等,含铂双药 化疗是基石， 可选择吉西他滨、白蛋白紫彬醇+铂； 多西他赛+奈达铂，但疗效有限,EGFR抗体各EGFR-TKI疗效有限， 生物标专物的选择还需继续探索,谢谢您的聆听,