《遗传性疾病》ppt课件

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1、儿科学,2,3,遗传性疾病Genetic Diseases,4,第一节 概述,遗传性疾病是由于遗传物质结构或功能改变所导致的疾病,简称遗传病 遗传病种类繁多，已知有2万多种，其中表型和基因都明确的遗传病有3500多种 总体缺乏有效治疗方法，存活患儿常伴有智力低下及体格残疾 预防极为重要,5,一、遗传病的分类,染色体病（chromosomal disorders） 单基因遗传病(monogenic diseases) 多基因遗传病(polygenic diseases) 线粒体基因遗传病（mitochondrial diseases） 基因组印记(genomic imprinting),6,染色

2、体病概念及分类,染色体病是染色体数目或结构异常，造成许多基因物质的得失而引起的疾病 染色体数目异常 染色体结构异常,7,单基因遗传病的概念,由单个基因突变所致的遗传病 目前报道已达数千余种，每种疾病的发病率非常低。 在一对基因中只要有一个致病基因存在就能表现性状称显性基因，一对基因需2个基因同时存在病变时才能表现性状称隐性基因 单基因遗传病按不同遗传模式分为以下5类遗传方式,8,单基因遗传病的遗传方式,常染色体显性遗传（autosomal dominant inheritance） 常染色体隐性遗传（autosomal recessive inheritance） X连锁隐性遗传（X-link

3、ed recessive inheritance） X连锁显性遗传（X-linked dominant inheritance ） Y连锁遗传（Y-linked inheritance ）,9,常染色体显性遗传家系特点：,父母一方有病，子女有50风险率； 父母双方有病，子女有75风险率； 男女发病机会均等,10,常染色体隐性遗传家系特点：,父母各自带1个致病隐性基因 患者为纯合子 同胞中25%发病，25%正常，50%为携带者 近亲婚配发病率增高,11,X连锁隐性遗传家系特点：,男性患者与正常女性婚配，男性都正常，女性都是携带者 女性携带者与正常男性婚配，男性50%是患者，女性50%为携带者,1

4、2,X连锁显性遗传家系特点：,患者双亲之一是患者，男性患者后代中女性都是患者，男性都正常 女性患者所生子女，50%为患者。女性患者病情较轻,13,Y连锁遗传家系特点：,Y连锁遗传致病基因位于Y染色体上， 只有男性出现症状，由父传子,多基因遗传病概念,多基因遗传病是通过两对以上致病基因的累积效应及环境因素共同作用所致的遗传病 其遗传效应亦受不良环境因素的影响 与单基因遗传病相比，多基因遗传病不是只由遗传因素决定，而是遗传因素与环境因素共同起作用,14,线粒体基因遗传病的概念,人类细胞中有一部分DNA存在于细胞浆内，称为线粒体DNA，按母系遗传 基因突变为一组较为独特的遗传病 已发现60余种疾病与

5、线粒体基因突变或线粒体结构异常有关,15,基因组印记的概念,基因根据来源亲代的不同而有不同的表达 控制某一表型的一对等位基因因亲源不同而呈差异性表达，即两条等位基因如皆来自父源或母源则有不同的表现形式 基因组印记还影响某些遗传病的表现度、外显率等,16,二、遗传病的诊断和预防,遗传病的诊断 病史 体格检查 实验室检查 遗传咨询 遗传病的预防 一级预防 二级预防 三级预防,17,病史,全身检查，家系调查和家谱分析， 记录母亲妊娠史 详细询问母亲孕期用药史及病史,18,体格检查,注意头面、耳位、眼距，眼裂，鼻翼、唇腭裂和高腭弓，上下部量、指距、乳间、脊柱、胸廓异常，关节活动、皮肤和毛发色素，手纹，

6、外生殖器 注意黄疸、肝脾肿大和神经系统症状 注意特殊汗味、体味或尿味,19,实验室检查,染色体核型分析 荧光原位杂交（FISH） 基因芯片技术 DNA分析 生物化学测定,20,遗传病的预防,21,第二节 染色体病,染色体病是由于各种原因引起的染色体的数目或/和结构异常的疾病，常造成机体多发畸形、智力低下、生长发育迟缓和多系统的功能障碍,故又称之为染色体畸变综合征(chromosomal aberration syndrome),22,一、染色体畸变分类,染色体数目异常 染色体结构异常 染色体数目异常和结构异常同时存在,23,染色体数目异常,是由于染色体在减数分裂或有丝分裂时不分离,而使46条染

7、色体固有数目增加或减少。 同一个体的细胞存在两种不同的染色体核型，即体内存在两种或两种以上的细胞系，称为嵌合体(mosaic),24,染色体结构异常,是由于各种原因造成染色体断裂所引起，断裂后断端富有粘着性，能与其它断端再结合，发生结构重排而导致缺失、倒位、易位、等臂、环形染色体等改变 根据遗传物质是否丢失，染色体结构异常可以分为平衡性与非平衡性两类,25,二、染色体畸变的原因,物理因素 化学因素 生物因素 孕妇年龄 遗传因素,26,三、染色体病的临床特征,常染色体病 生长发育迟缓 智能发育落后 多发性先天畸形 性染色体病 常伴有性征发育障碍或异常,27,四、染色体核型分析的指征,疑似患有染色

8、体病者 有多种先天性畸形 有明显生长发育障碍或智能发育障碍 性发育异常或不全 原发性不孕或多次自然流产史 有染色体畸变家族史等,28,(一)21-三体综合征,又称Downs综合征,也称先天愚型， 是人类最早被确定的染色体病 在活产婴儿中发生率约1:6001:1000 母亲年龄愈大，发生率愈高。,29,遗传学基础,细胞遗传学特征是第21号染色体呈三体征(trisomy 21） 是由于亲代之一的生殖细胞在减数分裂形成配子时,或受精卵在有丝分裂时, 21号染色体发生不分离，胚胎体细胞内存在一条额外的21号染色体,30,临床表现,智能落后 特殊面容 生长发育迟缓 伴有多种畸形,31,实验室检查,细胞遗

9、传学检查 根据核型分析可分为三型: 1.标准 2.易位型 3.嵌合体型 荧光原位杂交,32,诊断与鉴别诊断,依据特殊面容、智能与生长发育落后、皮纹特点、染色体核型分析以确诊 与先天性甲状腺功能减低症鉴别，甲减伴有颜面粘液性水肿、头发干燥、皮肤粗糙、喂养困难、便秘腹胀等症状,可测血清TSH、FT4确诊,33,遗传咨询,再发风险为1% 母亲年龄愈大,风险率愈高 对于生育过唐氏综合征的孕妇以及其他高危孕妇（如高龄孕妇），应在怀孕期间进行羊水染色体检查，预防唐氏综合征患儿的出生,34,产前筛查,唐氏筛查（血清学筛查）将孕妇区分为高危与低危两类 对于高危孕妇进一步进行羊水穿刺做最终诊断 唐氏筛查的优点是

10、接受度高，只需采血一次即可完成。但是它具有假阳性率高与漏检率高的缺点。 新的无创筛查技术有待建立,35,治疗,尚无有效治疗方法。 采用综合措施，包括医疗和社会服务，对患者进行长期耐心的教育。训练弱智儿掌握一定的工作技能 对患儿宜注意预防感染 伴有先天性心脏病、胃肠道或其他畸形，可考虑手术矫治,36,(二)先天性卵巢发育不全综合征,本病由Turner于1938年首先报道,故称为Turner综合征（TS） 1959年证实该病因性染色体X呈单体性所致 TS在活产女婴中约占0.4%,该病是人类唯一能生存的单体综合征,37,遗传学基础,细胞内X染色体缺失或结构发生改变所致 染色体核型有 单体型、嵌合型、

11、结构变异型 X染色体单体型最为常见 结构变异型又分为：长臂等臂X染色体、短臂或长臂部分缺失及少数病例存在Y染色体片段或来源不明的标记染色体,38,临床表现,身材矮小、生长缓慢，青春期无生长加速，成年期身高约135cm140cm 青春期无性征发育、原发性闭经、两乳头距离增宽、外生殖器呈幼稚型、不育,39,临床表现,颈短，50有颈蹼，后发际低、皮肤多痣，有肘外翻 患者常伴有其他先天畸形,如主动脉缩窄、肾脏畸形(马蹄肾、易位肾等） 智力正常或稍低,40,实验室检查,1.染色体核型分析 单体型，45，X是最多见的一种，约占60 嵌合型，约占该病的 25 X染色体结构异常，其中短臂或者长臂的整臂缺失相对

12、多见，但是也可能发生部分片段的丢失,实验室检查,2.内分泌激素检查 垂体促性腺激素黄体生成激素（LH）、卵泡刺激素（FSH）明显升高，E2降低，部分患者血清生长激素（GH）激发峰值降低 3.B超检查显示子宫、卵巢发育不良，严重者呈纤维条索状。,治疗,改善其成人期最终身高、促进性征发育、辅助生殖技术、社会心理治疗及相关疾病防治 矮身材治疗：重组人生长激素可提高患者生长速率，改善成年身高 雌性激素替代治疗 在青春期可用雌激素进行替代疗法，2年后可进行周期性的雌激素一孕激素疗法(人工周期治疗) 极少数嵌合型患者可能有生育能力，但其流产或者死胎率极高，30后代患有染色体畸变,(三)先天性睾丸发育不全综

13、合,先天性睾丸发育不全综合征又称Klinefelter 综合征， 是一种发病率较高的性染色体疾病，由于性染色体异常导致睾丸发育不全和不育。是男性不育的常见原因之一。,44,临床表现,男性表型，体格较瘦长，身材较高，指间距大于身高 乳房女性化约占40。青春期发育常延缓，由于无精子，一般不能生育（偶有例外）,45,临床表现,体检发现男性第二性征不明显，无胡须，无喉结，皮肤白皙，睾丸小，阴茎亦小，阴毛发育差 智商水平处于正常范围内，能够正常学习并且适应社会工作，平均智商较正常人群低1015分左右,46,实验室检查,染色体核型分析 染色体标准型为三体型47，XXY 生化检验 患者血清中睾酮降低，垂体促

14、性腺激素黄体生成激素（LH）、卵泡刺激素（FSH）升高 其他检验 患者精液中无精或少精，曲细精管玻璃样变，其睾丸间质细胞（Leydig氏细胞）虽有增生，但内分泌活力不足,47,治疗,自1112岁始进行雄激素疗法。采用长效睾酮制剂,如庚酸睾酮治疗,开始每次肌注50mg，每3周1次，每隔69个月增加剂量50mg，直至达到成人剂量（每3周200mg）,48,第三节 遗传代谢病,遗传性生化代谢缺陷的总称，由基因突变，引起蛋白质分子在结构和功能上发生改变，导致酶、受体、载体等的缺陷，使机体的生化反应和代谢出现异常，反应底物或者中间代谢产物在体内大量蓄积，引起一系列临床表现的一大类疾病 种类繁多，常见有4

15、00500种 单一病种患病率较低，但是总体发病率较高、危害严重,49,一、遗传代谢病的分类,氨基酸代谢病 碳水化合物代谢病 有机酸代谢病 脂肪酸氧化障碍 溶酶体贮积症 线粒体基因病 核酸代谢异常 金属元素代谢异常 类固醇代谢异常等,50,80%以上属常染色体隐性遗传,其余为X连锁遗传、常染色体显性或者隐性遗传，线粒体基因遗传等,二、遗传代谢病的发病机制,由于基因突变，导致蛋白酶功能降低，因酶代谢缺陷引起底物的堆积、产物的缺乏，堆积之底物循旁路代谢途径产生大量旁路代谢产物，也可造成病理性损 在不同的疾病类型中，常以单一因素，或底物堆积、或产物缺乏、或旁路代谢产物产生为主，或多种因素协同，产生病理

16、损害。,51,三、遗传代谢病常见症状与体征,遗传代谢病临床表现有急性危象期、缓解期和缓慢进展期， 急性症状和检验异常包括急性代谢性脑病、高氨血症、代谢性酸中毒、低血糖等，全身各器官均可受累，以神经系统以及消化系统的表现较为突出 有些有容貌异常,毛发、皮肤色素改变,52,四、遗传代谢病的诊断,53,(一)苯丙酮尿症,常染色体隐性遗传疾病，因苯丙氨酸羟化酶基因突变导致酶活性降低， 是先天性氨基酸代谢障碍中最为常见的一种 临床有智力发育落后，皮肤、毛发色素浅淡和鼠尿臭味。 本病发病率具有种族和地域差异，我国的发病率约为1:11000,54,发病机制,苯丙氨酸（phenylalanine，Phe）是人

17、体必需氨基酸 摄入的Phe一部分用于蛋白质的合成，一部分通过苯丙氨酸羟化酶，作用转变为酪氨酸 仅有少量的Phe经过次要代谢途径在转氨酶的作用下转变成苯丙酮酸,55,发病机制,苯丙氨酸羟化酶活性降低, 不能将苯丙氨酸转化为酪氨酸, 导致苯丙氨酸在血液、脑脊液及组织中的浓度极度增高 通过旁路代谢产生大量苯丙酮酸、苯乙酸、苯乳酸和对羟基苯乙酸，高浓度的Phe及其代谢物导致脑损伤,56,发病机制,苯丙氨酸羟化酶基因位于第12号染色体上（12q2212q24），基因全长约90Kb，有13个外显子和12个内含子，成熟的mRNA约2.4kb，编码451个氨基酸 在中国人群中已发现了100种以上不同基因突变类

18、型。,57,临床表现,神经系统：智力落后 头发：由黑变黄，皮肤白皙 皮肤：湿疹较常见 体味： 由于尿和汗液中排出较多苯乙酸，可有明显鼠尿味,58,诊断,智力落后、头发由黑变黄，特殊体味和血苯丙氨酸升高、尿蝶呤谱分析排除四氢生物蝶呤缺乏症（BH4D）可以确诊 PKU需与BH4D鉴别 本病应力求早期诊断与治疗, 避免神经系统损伤， 新生儿疾病筛查已在全国推广,59,治疗,开始治疗的年龄越小，预后越好 采用低苯丙氨酸配方奶治疗，待血浓度降至理想浓度逐渐少量添加天然饮食，首选母乳 添加食品应以低蛋白，低苯丙氨酸食物为原则，其量和次数随血苯丙氨酸浓度而定 Phe浓度过高或者过低都将影响生长发育。,60,

19、治疗,每个患儿对苯丙氨酸的耐受量不同，在饮食治疗中，需定期测定血苯丙氨酸，根据患儿具体情况调整食谱。 低苯丙氨酸饮食治疗至少持续到青春期。终生治疗对患者更有益 成年女性患者在怀孕前应重新开始饮食控制 对诊断BH4D患者，治疗需补充BH4、5-羟色胺和L-DOPA，一般不需饮食治疗,61,(二)肝豆状核变性,常染色体隐性遗传性疾病 P型ATP7B基因异常,导致铜在体内储积 临床上以肝硬化、眼角膜K-F环和锥体外系三大表现为特征 病率约为1：30000。,62,临床表现,无症状期，从出生开始到发病前,随着体内铜沉积量的增加, 患儿逐渐出现器官受损 肝脏损害最常见，以512岁发病最多见. 呈慢性或者

20、急性发病 神经系统的症状较多在10岁以后出现，有程度不等的锥体外系症状，如腱反射亢进, 肢体震颤、面无表情、构音及书写困难等 可有溶血性贫血，血尿或蛋白尿，精神异常,63,血清铜蓝蛋白 小儿正常含量为 200400mg/L, 患者通常低于200mg/L 血清铜氧化酶活性 铜氧化酶吸光度正常值为0.170.57, 患者明显降低 24小时尿铜排出量，伴有血铜浓度降低 K-F环检查 早期需在眼科裂隙灯下检查, 以后肉眼亦可见到,64,实验室检查,诊断,根据肝脏和神经系统症状、体征 特别是角膜K-F环阳性 实验室检查，血清铜蓝蛋白低于200mg/L，铜氧化酶吸光度低于0.17可确立诊断,65,治疗,防

21、止或减少铜在组织内蓄积，越早治疗预后越好，需终身治疗 使用促进铜的排泄药物，减少铜吸收的药物常用锌制剂，青霉胺与锌盐联合治疗可减少青霉胺用量, 低铜饮食，减少铜的摄入,66,(三)糖原累积病,是一组由于先天性酶缺陷所造成的糖原代谢障碍性疾病。 这类疾病的共同生化特征是糖原代谢异常，多数疾病可见到糖原在肝脏、肌肉、肾脏等组织中储积量增加 依其所缺陷的酶可分为12型，多数属分解代谢上的缺陷，使糖原异常堆积。除GSD IXb型为X连锁隐性遗传外，其余都是常染色体隐性遗传性疾病,67,68,粘多糖的分类及临床表现,临床表现：糖原累积病1型,娃娃脸，肌张力低下，低血糖，肝肿大，智能发育多数正常。重症在新

22、生儿期即可出现严重低血糖、酸中毒，高乳酸血症、高尿酸血症，少数可出现低血糖惊厥。 幼儿期表现为生长落后、身材矮小，低血糖、肝大，易感染，也可出现高脂血症 骨质疏松，由于血小板功能不良 , 患儿常有鼻衄等出血倾向，可并发肾病或肾功能异常,69,实验室检查,生化异常 低血糖、酮症酸中毒、乳酸血症，血脂及尿酸升高，肝功能可正常或异常。 肾上腺素试验 胰高血糖素试验 肝组织活体检查：肝组织糖原染色见糖原增多 外周血白细胞DNA分析，进行基因诊断。,70,诊断,根据病史、体征和血生化检测结果可作出临床诊断 肾上腺素或胰高血糖素等试验可辅助诊断 准确分型需进行酶学测定和基因诊断,71,治疗,严重低血糖时，

23、静脉给予葡萄糖0.5g/kg.h 日间少量多次喂给碳水化合物食物和夜间用鼻饲点滴葡萄糖(10mg/kg.min维持)，维持血糖45mmol/L,72,治疗,一岁后可用生玉米淀粉治疗，每46小时喂给1.75g2.0g/kg/次 饮食治疗需注意补充各种微量元素和矿物质 家庭中有末发病的同胞兄妹，可做基因突变分析，以确定是否患者或携带者,73,(四)粘多糖贮积病,粘多糖贮积(mucopolysaccharidosis，MPS) 是一组因粘多糖降解酶缺乏的疾病，使酸性粘多糖不能完全降解, 导致粘多糖积聚在机体不同组织, 产生骨骼畸形、智能障碍等一系列临床症状和体征,74,发病机制,粘多糖是结缔组织细胞

24、间的主要成分，是带阴性电荷的多聚物,重要的粘多糖有硫酸皮肤素(DS)、硫酸肝素(HS)、硫酸角质素(KS)、硫酸软骨素(CS)、透明质酸 （HA）等,前3种是粘多糖病的主要病理性粘多糖。,75,发病机制,多糖链的降解在溶酶体中进行，溶酶体含有许多种糖苷酶、硫酸脂酶和乙酸转移酶，不同的粘多糖需不同的溶酶体酶进行降解。 已知有10种溶酶体酶参与其降解过程,76,发病机制,其中任何一种酶的缺陷都会造成氨基葡聚糖链分解障碍，在溶酶体内积聚，尿中排出增加。患儿缺陷的酶活性常仅及正常人的110,77,临床表现,出生一年左右出现生长落后，面容较丑陋，表情淡漠、头大、眼距宽、鼻梁低平、鼻孔大、唇厚、前额和双颧

25、突出、毛发多而发际低、颈短等。有的类型有角膜混浊。关节进行性畸变, 胸廓畸形，脊柱后凸或侧凸, 膝外翻、爪形手、早期出现肝、脾肿大, 耳聋, 心脏增大等,78,临床表现,智力发育落后 患儿精神神经发育在周岁后逐渐迟缓，除IS、IV型和VI型外, 患者都伴有智能落后,79,实验室检查,尿粘多糖测定 骨骼X线检查 酶学分析 DNA分析 参与粘多糖代谢的各种酶的编码基因都已定位，并且在患者中发现了相应的基因突变，有条件可进行基因诊断,80,诊断,根据临床特殊面容和体征、X线片表现以及尿粘多糖阳性，可以作出临床诊断 家族史中有粘多糖病人对早期诊断有帮助 本病应与佝偻病、先天性甲状腺功能减低症、粘脂累积

26、病各型、甘露糖累积病、GM1神经节苷脂沉积病等鉴别, 这些疾病临床表现与粘多糖病相似, 但尿中粘多糖排量不增加,81,治疗,近年基因工程生产的特异性酶的问世，使粘多糖病的酶替代治疗开始在临床上应用 粘多糖病I型、VI型的酶替代治疗取得了较好的临床疗效。酶学替代治疗的对已有中枢神经系统症状者疗效差，原因是酶无法穿透血脑屏障 家庭如需生育第二胎, 应进行遗传咨询，有条件可做产前基因诊断,82,小结,遗传病种类繁多，包括染色体病、单基因病、多基因病、线粒体遗传病等 遗传病遗传方式多样，有常染色体遗传、性染色体遗传。有隐性或者显性遗传，也有自发突变 遗传病危害严重，除了少数遗传代谢病可治疗外，防治重点要放在三级预防方面,83,