《美平产品基础》PPT课件

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1、,经验性治疗重症感染,信心之选,世界首创的可单方使用的碳青霉烯类抗生素 对于致病菌广谱、高效、耐酶、低耐药 治疗中重度感染具有优异的临床疗效 副作用发生率低，安全性好分别表现在中枢神经系统、肾脏及消化道,主要内容,碳青霉烯类抗生素的结构变迁,修饰侧链,合剂,弱碱性,美平,甲基,NH3,强碱性,硫霉素,S,OH,O,N,COO,pka=9.0,CH3,OH,S,N,O,COO,O,NH2,CN,CH3,CH3,1,( ),pka=7.4,亚胺培南,强碱性,pka=9.9,OH,强碱性,帕尼培南,pka=10.9,O,N,COO,N,CCH3,NH2,S,OH,O,N,S,NHCH,COO,NH2

2、,增强了对革兰氏阴性菌的抗菌活性，尤其是绿脓杆菌 降低了中枢和肾脏的毒性,对DHP-1稳定，单方制剂,新一代的碳青霉烯 美平,OH,COOH,O,N,提高了对人体肾脱氢肽酶的稳定性,1 甲基,CH3,世界首创的碳青霉烯单方制剂,增强了 抗菌活性 和 化学稳定性,S,CH3,CH3,NH2,O,CN,弱碱性基团 PKA=7.4,增强了对多种革兰阴性菌， 尤其是绿脓杆菌的抗菌活性,降低了对中枢和肾脏的毒性,碳青霉烯类抗生素之间的差别,一、C1位的化学结构改造,1-甲基碳青霉烯可以增加对DHP-1的稳定性。 1-甲基可以部分的增加抗铜绿假单胞菌的活性。,碳青霉烯类抗生素之间的差别,二、C2位的化学结

3、构改造,药效学的差别,美平可以通过其它尚未确认的外膜通道进入外膜，所以其抗铜绿假单胞菌的活性优于比阿培南等其它碳青霉烯类。 比阿培南、亚胺培南等C2位碱性氨基的碱性较强，增加了对OprD2通道的依赖性，又没有其它未被确认的外膜通道可以进入外膜，所以其抗铜绿假单胞菌活性较美平低的原因之一。 碳青霉烯在高水平的-内酰胺酶存在下，发生缓慢的水解，而美平对酶更为稳定，且很少倍诱导，所以显示其对铜绿假单胞菌具有更高的活性。,总之，抗革兰阴性菌特别是铜绿假单胞菌的抗菌作用可作以下比较： 美平 帕尼培南 亚胺培南,2.不良反应的差别,对人体脱氢肽酶I(DHP-I)的稳定性 (in vitro),住田 能弘

4、et al.:Chemotherapy,40(S-1),123,1992,亲和力Km (mM),水解速度Vmax2 (molesmin/enzyme unit3),Vmax/km,MEPM 美平,IPM 亚胺培南,10,1,0.1,0.01,6.3,1.0,0.16,2.0,0.090,0.045,美平对人体内DHP-I的稳定性约为亚胺培南的四倍,美平在炎症性肺组织细胞间隙中分布良好,美平的浓度- 时间曲线,美平单剂治疗1g q8h为推荐剂量。该剂量下，感染肺组织细胞外液中可见足够浓度的游离美平，高于大多数临床病原的MIC90。,Antimicrob Agents Chemother. 200

5、4,美平在支气管粘膜和肺泡上皮衬液的浓度高，有效清除呼吸道病原菌,证明了美平在肺组织中有很强的穿透能力。,ICAAC 2004,Abstract A-222:pg.27.,亚胺培南在肺组织中,G. Benoni et al. J. Antimicrob. Chemother. 20, 725（1987）,亚胺培南1g 40分钟 静脉滴注 胸廓切开术前的肺、食道肿瘤患者10例,血清 肺组织,0.05,4,3,2.25,2,1.33,1,0.5,0.2,注射后时间(h),0.28,2.0,53.3,亚胺培南的浓度,mg/ml or mg/kg,世界首创的可单方使用的碳青霉烯类抗生素 对于致病菌广谱

6、、高效、耐酶、低耐药 治疗中重度感染具有优异的临床疗效 副作用发生率低，安全性好分别表现在中枢神经系统、肾脏及消化道,主要内容,抗菌谱,美平年度细菌敏感性试验,MYSTIC结果显示：对致重症感染的革兰阴性菌和阳性菌 美平显示了优异的抗菌活性 并在连续监测的几年中保持不变,美平对多重耐药的G-具有最强的抗菌活性,Chin J Lab Med, December 2005, Vol 28 , No. 12,美平对环丙沙星耐药的革兰阴性菌的抗菌活性,MYSTIC 1997-2006,7595,亚胺培南对环丙沙星耐药的革兰阴性菌的抗菌活性,6580,肠杆菌科细菌,19972005年全球对肠杆菌科细菌的

7、累计敏感性,MYSTIC 2005 ICU,碳青霉烯类对所有肠杆菌科有极高的活性（99%) 美平比亚胺培南的MIC低416倍,Chin J Lab Med, December 2005, Vol 28 , No. 12,中国美平药敏监测China Meropenem Susceptibility Surveillance,美平对肠杆菌科细菌MIC90值比与亚胺培南低416倍,CMSS, Chin J Lab Med, December 2005, Vol 28 , No. 12,非发酵菌,碳青霉烯类对非发酵细菌的敏感率： 绿脓杆菌，美平敏感率（84%）亚胺培南（72.5%）及其它抗生素 不动杆

8、菌，美平（86.6%)亚胺培南（85.6%) 洋葱伯克霍尔德菌，美平（61.1%)亚胺培南（36.8%),Chin J Lab Med, December 2005, Vol 28 , No. 12,中国美平药敏监测China Meropenem Susceptibility Surveillance,美平与亚胺培南对非发酵细菌MIC90值对比,CMSS, Chin J Lab Med, December 2005, Vol 28 , No. 12,MIC90值,美平和亚胺培南对绿脓杆菌的MIC相关图,日本耐药监测 Jap.J.antibiotics.57 , (1) , 70 , 2004,

9、绿脓杆菌对美平耐药率为9，亚胺培南为21,绿脓杆菌对碳青霉烯类的耐药机制,美平对绿脓杆菌疗效更好的原因,住田 龙弘 Chemotherapy 40（S-1 90,1995 Sumita Y. et al. ; Chemotherapy, 42, 47-56, 1996 Jounal of Antimicrobial Chemotherapy 2001,47, 247-250,与PBPs亲和性更强 有多个通道进入细菌体内，受D2通道缺失的影响小 耐药需要D2通道缺失和外排体统抗进的双重突变，该发生率仅为1014,40,30,20,10,0,对照 美平 亚胺培南 (无诱导) 0.313g/ml 0

10、.313 g/ml,碳青霉烯对绿脓杆菌产-内酰胺酶的诱导能,1,3.9,37.5,绿脓杆菌 P. aeruginosa ( BI-633 ),Katsunori Kanazawa,. J. Antibiotics. Vol.52,No.2 pp.142-149 February 1999.,-内酰胺酶活性,亚胺培南的消耗量与绿脓杆菌耐药率成正相关,Antimicrobial Agents Chemother 2002:46(9):2920:25,美平用量基本不变，但对绿脓杆菌的耐药性呈有下降趋势,Alan H. Mutnick, 来自北美MYSTIC（19992000）项目的调查,绿脓杆菌耐药

11、率 美平的使用量,美平为低耐药可能性药物，应选用美平来取代亚胺培南治疗革兰阴性菌感染的重症感染， 能有效控制耐药菌株的流行与扩散，并能减少MRSA及 VRE的发生。,Cunha BA. Drugs of Today 1998,热病2008The Sanford Guide to Antimicrobial Therapy 治疗绿脓杆菌 美平为推荐的首选药物,绿脓杆菌：治疗期间可能会出现-内酰胺类的耐药（亚胺培南/西司他丁、头孢他啶） （AAC43：883, 1999） 亚胺培南：有报道绿脓杆菌对之耐药,世界首创的可单方使用的碳青霉烯类抗生素 对于致病菌广谱、高效、耐酶、低耐药 治疗中重度感染具

12、有优异的临床疗效 副作用发生率低，安全性好分别表现在中枢神经系统、肾脏及消化道,主要内容,对各种疾病的临床疗效（1）,在343家医疗机构，用美平 治疗1,816例病人，有效1,501例，有效率为82.7%,显示了优异的临床疗效。,0,100,疾病及临床疗效(成人),(62.5),Chemotherapy,40(S-1),1992,疾病及临床疗效(成人),有效率(%),96.6,78.8,对各种疾病的临床疗效（2）,76.5,Chemotherapy,40(S-1),1992,疾病及临床疗效(成人),0,20,40,60,80,100,有效率(%),95.0,100,78.3,93.1,100,

13、63.6,对各种疾病的临床疗效（3）,(66.7),100,对其它抗生素无效的病例也显示了优异的临床疗效,有效率(%),0,20,40,60,80,100,对各种疾病的临床疗效（4）,美平和亚胺培南疗效对比,美平和亚胺培南治疗重症感染的系统比较 Systematic review comparing meropenem with imipenem plus cilastatin in the treatment of severe infections,CURRENT MEDICAL RESEARCH AND OPINION VOL. 21, NO. 5, 2005, 785794,全球资料的

14、荟萃分析,Meta分析：美平和亚胺培南/西司他丁治疗严重感染的临床疗效 对比,亚胺培南疗效好,美平疗效好,CURRENT MEDICAL RESEARCH AND OPINION, VOL. 21, NO. 5, 2005, 785794,即荟萃分析,Meta分析：美平和亚胺培南/西司他丁治疗严重感染的细菌学疗效 对比,亚胺培南疗效好,美平疗效好,CURRENT MEDICAL RESEARCH AND OPINION, VOL. 21, NO. 5, 2005, 785794,即荟萃分析,Meta分析：美平和亚胺培南/西司他丁治疗严重感染的不良反应 对比,亚胺培南不良反应多,美平不良反应少,

15、CURRENT MEDICAL RESEARCH AND OPINION, VOL. 21, NO. 5, 2005, 785794,即荟萃分析,全球资料的荟萃分析,CURRENT MEDICAL RESEARCH AND OPINION VOL. 21, NO. 5, 2005, 785794,0.75 0.80 0.85 0.90 0.95 1.00 1.05 1.10,27项研究2000例患者的荟萃分析,临床疗效 P=0.001,细菌清除率 P=0.008,不良反应 P=0.02,RR1.00 表明美平疗效优于 亚胺培南/西司他丁,RR1.00 表明美平不良反应少于 亚胺培南/西司他丁,

16、美平比亚胺培南有更卓越的临床和细菌学疗效 (有统计学差异） 美平比亚胺培南有更少的不良反应 (有统计学差异）,世界首创的可单方使用的碳青霉烯类抗生素 对于致病菌广谱、高效、耐酶、低耐药 治疗中重度感染具有优异的临床疗效 副作用发生率低，安全性好分别表现在中枢神经系统、肾脏及消化道,主要内容,肾,肾小球滤过,肾 动 脉,肾毒性(肾小管上皮细胞的坏死),阻断,肾毒性抑制剂 有机阴离子游离抑制剂,Carbapenem的排泄,美平 (MEPM),亚胺培南( I P M) + 西司他丁(CS) 帕尼培南(PAPM)+ 倍他米隆(BP),美平,肾小球滤过,肾小管上皮细胞坏死,阻断,有机阴离子游离抑制剂 西

17、司他丁,碳青霉烯的排泄,亚胺培南,美平,肾小球滤过,对肾脏的影响（家兔）,* 与生理盐水组相比有统计学意义 P0.05 : 正常 : 轻度变化,Nouda H. et al.: J. Antibiotics, 49(6), 603, 1996,连续使用时的肾脏(猴)组织学变化,急性肾小管坏死,MEPM 180mg/kg(n=6),500mg/kg(n=6),IPM 180mg/kg(n=6),CAZ 500mg/kg(n=6),井上 薰 et.: Chemotherapy,40(S-1),222,1992,0,25,50,75,无异常,轻度,中度,重度,Control (n=12),GABA受

18、体,亚胺培南,美 平,GABA,O,结构相似,脑神经细胞,GABA受体,GABA 受体,GABA受体,CH3,CH3,CH3,NH2,O,CN,C,CH2CH2CH2NH3,COO,S,COOH,N,O,COOH,SCH2CH2NH3,N,阻断抑制性神经传导,兴奋,癫痫样发作,美平对中枢神经具有高度安全性,美平卓越的安全性中枢,中枢毒性(小鼠),给小鼠脑室内注射美平, 证实其诱发抽搐作用明显小于亚胺培南。,300 300 300,IPM/CS：亚胺培南/西司他丁 PAPM/BP ：帕尼培南/倍他米隆 森永 正敏 et al.: 化学疗法的领域,12(7),95,1996,g/animal,亚胺

19、培南/西司他丁用药病例的痉挛发生率（临床）,Am. J. Med, 84:911-918, 1988,美平 (4872例)的安全性与亚胺培南、头孢菌素类等（4642例）比较治疗非脑膜炎患者时，与药物相关的痉挛发生率,S. Ragnar Norrby, et al. Scand J Infect Dis. 1999; 31: 3-10.,美平是唯一获得美国FDA批准 治疗脑膜炎的碳青霉烯类抗生素,对消化道的安全性,2.0,4.0,0,1.4,3.2,%,美 平 亚胺培南,与药物相关的恶心、呕吐发生率,美平治疗各种感染患者的消化道副作用,S. Ragnar Norrby, et al. Scand

20、 J Infect Dis. 1999; 31: 3-10.,10,20,0,3.4,11.9,%,美 平 亚胺培南,与药物相关的恶心、呕吐发生率,美平治疗中性粒细胞减少伴感染患者的消化道副作用,S. Ragnar Norrby, et al. Scand J Infect Dis. 1999; 31: 3-10.,美平与亚胺培南治疗中性粒细胞减少伴感染患者的安全性比较,P.M. Shah et al, Infection, 24, 480 (1996),副作用,共观察2，683例，其中47例(1.8%)出现副作用。 主要副作用为皮疹等皮肤症状及腹泻、软便等消化系统症状。,Chemothera

21、py,40(S-1),1992,原耕平 編 : 系抗生物質, 医薬社, 1995,临床疗效（显效有效率）,副作用,美 平 1543例,亚胺培南 1440例,帕尼培南 1385例,78.9%,3.3%,73.0%,4.7%,0,（%）,10,20,30,40,50,60,70,80,90,100,0,1,2,3,5,4,（%）,碳青霉烯类抗生素的临床疗效和副作用,药代动力学,美平在血中浓度 (30min, iv),中岛光好 et al.: Chemotherapy,40(S-1) 1992,血中浓度,100,10,1,0.1,0.01,1,2,3,4,6,8,组 0.25g (n=6),组 0.

22、5g (n=6),组 1g (n=6),(g/ml),时间 (h),美平尿中排泄率(30min, iv),中岛光好 et al.: Chemotherapy,40(S-1) 1992,尿中浓度,(g/ml),6000,5000,4000,3000,2000,1000,0,02,24,46,68,812,1224,0,25,50,75,(%),组 0.25g(n=6),组 0.5g (n=6),组 1g (n=6),时间 (h),累积尿中排泄率,血浆中浓度(0.5g30分钟静脉点滴),Chimata M.et al.: Antimicrob. Agents Chemother,37(2),229

23、,1993,肾功能障碍时美平的药代动力学,时间 (h),组 Ccr 50ml/min(n=4),组 30ml/minCcr50ml/min(n=4),组 30ml/min Ccr (n=5),血浆中美罗培南浓度,50,10,5,1,0.5,0,1,2,3,4,6,8,12,美平在肝肾功能不全时的应用,在肝功能不全时不需调整剂量。 成年人在肾功能不全使用美平的建议剂量,Pediatr Infect Dis J 16:263 1997,不同类型的感染，成人的标准剂量从0.5-2.0g，儿童的标准剂量20-40mg/kg,美平的溶解性和稳定性好,少量静脉滴注的好处：适用于水肿、心力衰竭、低体重等须限

24、制输液量的病人。,美平的稳定性,在5葡萄糖中，室温保存34小时效价在90以上，如果45度保存，可以维持24小时效价在90以上,日本研究所data,美平的蛋白结合率（北欧数据）,R.G. Masterton et al. Journal of Antimicrobial Chemotherapy 2004,中国人与外国人的蛋白结合率数据一致，但清除率有差别 蛋白结合率1血中游离药物,处方资料：美 平 推 荐 使 用 剂 量,治疗院内获得性肺炎、腹膜炎、败血症、中性粒细胞减少伴感染：1g/次，q8h 治疗肺炎、尿路感染、妇科感染例如子宫内膜炎、皮肤及软组织感染：0.5g/次，q8h 治疗脑膜炎：2g/次，q8h,新一代碳青霉烯类抗生素,唯一的既具有碳青霉烯类抗生素的强力抗菌活性 又具与头孢菌素类抗生素相同安全性的内酰胺类抗生素,