心血管疾病的溶栓抗栓治疗

《心血管疾病的溶栓抗栓治疗》由会员分享，可在线阅读，更多相关《心血管疾病的溶栓抗栓治疗（95页珍藏版）》请在装配图网上搜索。

1、The First Clinical College of Harbin Medical University,心血管疾病的溶栓、抗栓治疗,李 悦,Thrombolysis Antithrombotic therapy,血栓栓塞性疾病是人类主要死亡原因,血栓形成（thrombosis） 血液有形成分形成血栓，血管部分或完全堵塞，引起血供障碍。,血栓栓塞（thromboembolism） 血栓脱落，部分或全部堵塞血管，引起血供障碍。,血栓形成,生理状态下，凝血因子不断被激活，产生凝血酶，形成微量纤维蛋白，沉着于血管内膜。 这些微量的纤维蛋白又不断被纤维蛋白溶解系统溶解，激活的凝血因子也不断被单核

2、吞噬细胞系统吞噬。,动态平衡,血栓形成三个要素,血液高凝状态 （血小板活化、凝血因子激活） 内皮细胞受损 vWF因子 血小板黏附、聚集 表达并释放TF 外源性凝血 胶原暴露 激活因子，内源性凝血,血栓形成三个要素,血液动力学改变 （血流缓慢、停滞、涡流） 血小板进入边流，增加和内膜接触机会； 激活的凝血因子和凝血酶在局部达到凝血所需浓度。,动脉血栓,动脉粥样硬化基础上 斑块破裂，内皮受损，血小板黏附、聚集,急性冠脉综合征,剪切力高，血小板易于聚集，容易形成血小板血栓，血栓防治以抗血小板为主。,静脉血栓,管腔大、压力低，血液流速慢 易于激活内源性凝血系统，形成纤维蛋白血栓，血小板成分少。,静脉发

3、生血栓约比动脉发生血栓多4倍,血栓防治主要针对凝血酶,杰克，72岁 餐后回家途中突发剧烈胸痛 糖尿病史10年，吸烟史30年 救护车送至当地急救中心 TNT检测（ + ）,诊断是什么 ？,急性ST段抬高急性广泛前壁心肌梗死 Acute ST-segment elevated myocardial infarction STEMI,病因是什么 ？,不稳定斑块破裂 闭塞性血栓形成 （纤维蛋白为网架结构的红色血栓）,治疗首要目标 ？,尽快再灌注治疗，充分、持续开通梗死相关动脉。 溶栓治疗、经皮冠状动脉介入治疗（PCI）。,“Time is muscle, time is life”,STEMI治疗历程

4、,1960s以前 保守治疗 住院死亡率可高达30 1960s CCU有效治疗心律失常， 住院死亡率约为15 1980s 冠脉内及随后的静脉溶栓， 住院死亡率10% 1990s 直接PTCA及/或支架置入， 住院死亡率5左右,溶栓治疗适应证,发病12h内，预期FMC至PCI时间大于120min，无禁忌症 发病12-24h仍有进行性缺血性胸痛和至少2个胸前导联或肢体导联ST段抬高0.1mV，或血液动力学不稳定者，无直接PCI条件，溶栓合理。,急性ST段抬高心肌梗死中国专家共识2015,有条件可行院前溶栓，但需以下条件： (I)急救车有内科医生； (2)良好的医疗急救系统，配备传送心电图的设备，能解

5、读心电图的全天候医务人员； (3)有能负责远程医疗指挥的负责医生。,溶栓治疗绝对禁忌证,(1)既往脑出血史或原因不明的卒中； (2)脑血管结构异常； (3)3个月内的缺血性卒中； (4)颅内恶性肿瘤；,绝对禁忌证,(5)可疑主动脉夹层； (6)活动性出血或出血素质； (7)近期(3月内)的严重创伤、手术、头部损伤； (8)严重未控制的高血压。,溶栓治疗相对禁忌证,(1)6个月内的TIA (2)口服抗凝药物 (3)血压控制不良 （SBP180mmHg或DBP110mmHg) (4)感染性心内膜炎 (5)活动性肝肾疾病 (6)心肺复苏无效,再通策略选择 ？溶栓 or PCI,发病时间3h，溶栓和直

6、接PCI效果无显著差别； 发作超过3h，直接PCI优于溶栓治疗； 到达医院后，如不能在90min内行直接PCI，又无溶栓禁忌证应首先溶栓治疗。,致命性出血风险应选择PCI。 年龄75岁，首选PCI，如选择溶栓，应慎重选择剂量并密切注意出血并发症。 合并心源性休克应紧急行血运重建治疗。如无条件或上述治疗明显延迟，可考虑进行溶栓治疗。,实验性主动脉压力增加冠状动脉血流 Kantrowitz A, Kantrowitz A. Surgery 1953;14: 678687.,Intra-Aortic Balloon Pump (IABP),Arthur Kantrowitz,Adrian Kantr

7、owitz,Kantrowitz A, et al. JAMA. 1968 Jan 8;203:113-118.,National Registry of Myocardial Infarction 2,In a multivariate model, the use of IABP in conjunction thrombolytic therapy decreased the odds of death by 18%.,Barron HV et al. Am Heart J 2001,AMI with CSN=23180,溶栓药物（Thrombolytic) 纤溶药物（Fibrinoly

8、tic) 纤溶酶原激活剂 溶解纤维蛋白血栓，不同程度降解纤维蛋白原。 不能溶解血小板血栓，甚至激活血小板。,如何溶栓治疗 ？,NSTEACS多为非闭塞血栓，血栓多为白色血栓，用溶栓药物无效，反而会激活凝血机制，使病情恶化。,纤溶药物分类,第一代 不具备纤维蛋白选择性，对纤维蛋白原降解作用明显 链激酶 (Streptokinase) -溶血性链球菌培养液中提取 150万U，30-60min内静滴 具有免疫原性，可引起过敏反应 尿激酶(Urokinase) 人尿或肾细胞组织培养液中提取 150万U溶于100ml注射用水，30-60min内静滴 无抗原性,应用最广泛,第二代 具纤维蛋白选择性，主要溶

9、解已形成的纤维蛋白血栓 对全身纤溶活性影响小，出血风险低 溶栓作用强于SK、UK，但半衰期短 组织型纤溶酶原激活剂（tPA) 重组组织型纤溶酶原激活剂（rt-PA) （半衰期4-5min，静脉推注15mg，随后30min持续静点静脉滴注50mg，剩余35mg于60min持续滴注） 尿激酶原（pro-UK),第三代 纤维蛋白选择性更强，半衰期延长，血浆清除率减慢，适合静推，使用方便，更适合院前溶栓。 瑞替普酶（10MU溶于5-10ml注射用水，推注时间大于2min，30min后重复上述剂量） 替奈普酶 (TNK-tPA) 拉诺替普酶（n-PA) 孟替普酶,杰克的溶栓治疗方案,重组组织型纤溶酶原激

10、活剂 rtPA 15mg 静脉推注 85mg静脉点滴 半小时后： 胸痛消失 ST段明显回落（50%),AMI溶栓治疗的不足（1）,再通率偏低，90分钟CAG显示达TIMI级比率仅为50%60%，而达TIMI级血流者，其中半数没有实现心肌水平充分再灌注；,心肌梗死溶栓治疗 (thrombolysis in myocardial infarction，TIMI) 0级：无前向血流； 1级：部分通过闭塞部位，但不能充盈远端血管； 2级：可完全充盈，但充盈和清除的速度较正常慢； 3级：完全充盈、充盈和清除速度正常。 0级和1级为未再通；2级和3级为再通。,AMI溶栓治疗的不足（2）,许多患者因禁忌不能

11、溶栓； 溶栓后血管残余狭窄仍存在，缺血事件复发率高。,再次血栓闭塞,首选PCI 再次溶栓,STEMI抗栓治疗,目的在于提高开通速率和开通比率，提高心肌水平的再灌注，减少溶栓后血栓性再闭塞和再梗死。 抗血小板 + 抗凝,抗血小板药物分类及作用机理,GP IIb/IIIa,GP IIb/IIIa,血小板,5-羟色胺,肾上腺素,PAF,凝血酶,ADP,TXA2,胶原,纤维蛋白原,GP IIb/IIIa拮抗剂,抵克力得 氯吡格雷,阿司匹林,腺苷,ADP,AMP,前列环素,潘生丁,西洛他唑,摄取,血小板活化途径与抗血小板药物,抗血小板药物,抑制血小板花生四烯酸代谢 COX-1抑制剂 阿司匹林 TXA2合

12、成酶抑制剂和受体拮抗剂 血小板膜受体拮抗剂 ADP受体拮抗剂 氯吡格雷、噻氯匹定 GPIIb/IIIa受体拮抗剂 替罗非班、阿西单抗 GPIb受体拮抗剂、血清素受体拮抗剂 凝血酶受体拮抗剂 增加血小板cAMP药物 PGI2、前列腺素E1及其衍生物 西洛他唑、双嘧达莫,Aspirin,400BC，Hippocrates,1897, Felix Hoffman,1982, John R. Vane,1983, 文献报道其心血管保护作用,0 0.5 1.0 1.5 2.0 有利于阿司匹林 不利于阿司匹林 治疗获益 P.0001,Antithrombotic Trialists Collaborati

13、on. BMJ. 2002;324:71-86.,最佳剂量：阿司匹林长期应用是75-150mg/d 荟萃分析,抗血小板药物,抑制血小板花生四烯酸代谢 COX-1抑制剂 阿司匹林 TXA2合成酶抑制剂和受体拮抗剂 血小板膜受体拮抗剂 ADP受体拮抗剂 氯吡格雷、噻氯匹定 GPIIb/IIIa受体拮抗剂 替罗非班、阿西单抗 GPIb受体拮抗剂、血清素受体拮抗剂 凝血酶受体拮抗剂 增加血小板cAMP药物 PGI2、前列腺素E1及其衍生物 西洛他唑、双嘧达莫,噻氯匹定（ticlopidine) 氯吡格雷（clopidogrel),噻吩并吡啶药物,比噻氯匹定侧链上多一个羧甲基 抗栓作用更强，副作用更小,

14、噻氯匹定粒细胞、血小板减少风险大（2-3%），氯吡格雷只有（0.1-0.26%),抗血小板药物,抑制血小板花生四烯酸代谢 COX-1抑制剂 阿司匹林 TXA2合成酶抑制剂和受体拮抗剂 血小板膜受体拮抗剂 ADP受体拮抗剂 氯吡格雷、噻氯匹定 GPIIb/IIIa受体拮抗剂 替罗非班、阿西单抗 GPIb受体拮抗剂、血清素受体拮抗剂 凝血酶受体拮抗剂 增加血小板cAMP药物 PGI2、前列腺素E1及其衍生物 西洛他唑、双嘧达莫,抑制血小板聚集的最后通路 抑制纤维蛋白原结合于 GPIIb/IIIa受体,GPIIb/IIIa受体拮抗剂,三类 GPb/a受体拮抗剂化学结构,阿西单抗：1995年上市 ，最

15、早应用于临床的GPb/ a受体拮抗剂,埃替非巴肽：1998年在美国上市，疗效确切，但安全性较差，用药后出血率高,替罗非班：1998年5月首次在美国上市，疗效确切，安全性较好。,AMI抗血小板治疗方案,如无禁忌，立即嚼服阿司匹林300mg，并长期服用75160mg/d。 如无明显出血危险，75岁以下者氯吡格雷首剂300mg，此后75mg/d,至少14 d，并考虑长期治疗1年;75岁以上不用负荷量。 研究显示，IIb/IIIa受体拮抗剂与溶栓联合未降低死亡率，尤其75岁患者，出血风险明显增加。,立即给予： 阿司匹林 300mg负荷量，以后100mg/d长期服用。 氯吡格雷 300mg/d负荷量，以

16、后75mg/d长期服用。,抗凝药物分类,间接凝血酶抑制剂 激活抗凝血酶III 普通肝素、低分子肝素 直接凝血酶拮抗剂 重组水蛭素及其衍生物 维生素K依赖性抗凝剂 抑制肝脏合成II、 、活化 华法林 凝血酶生成抑制剂 重组内源性抗凝剂 活化的蛋白C、抗凝血酶 凝血酶受体拮抗剂 去纤维蛋白原制剂 去纤酶,普通肝素 激活抗凝血酶（antithrombin ）,间接凝血酶抑制剂,不可逆抑制凝血因子a、a、a、a及由a与组织因子形成的复合体,肝素与AT结合使其构象变化， 与靶蛋白结合能力提高1000倍。,XIIa,XII,XI,XIa,IX,IXa,Xa,X,Ca2+ VIII,IIa,II,（凝血酶原

17、）,（凝血酶）,纤维蛋白原,纤维蛋白,VII,VIIa,外源凝血途径,III,图例,肝素钠作用部位,肝素对凝血因子抑制作用,AMI的肝素抗凝治疗方案,未溶栓： 普通肝素静脉持续注射至少48h，维持APTT于50-70s，或低分子肝素每日两次。,溶栓后： 应用特异性纤溶酶原激活剂，普通肝素60U/kg （最大4000U)静脉推注，12U/（kgh）(最大1000U/h)静滴，保持APTT于 50 -70s，持续48h。 应用非选择性溶栓药物也可给予 (保持APTT于 50 -70s)。 每天检测血小板，避免HIT。,肝素诱导的血小板减少症,型HIT较常见，不是免疫性反应，与肝素直接激活血小板有关

18、，是一种良性反应，血小板数量下降程度较轻且可自行恢复。 型HIT则是免疫介导的综合征，能引起严重血小板减少，且主要并发症血栓形成。 主要根据临床表现结合HIT抗体检测而确诊。,（Heparin-induced thrombocytopenia，HIT）,低分子肝素（Low Molecular Weight Heparin,LMWH） 由普通肝素解聚制备而成的一类分子量较低（平均分子量约为46kD）的肝素的总称。 依诺肝素钠，那曲肝素钙，达肝素钠等。 抗凝血因子a活性，对凝血酶及其他凝血因子影响不大，使抗血栓作用与出血作用分离。,AMI的LMWH抗凝治疗方案,用药方便，无需监测。 根据年龄、肾功

19、能情况和出血危险调整剂量。 例如： 依诺肝素负荷量30mg静脉注射，随后1mg/kg皮下注射，每天2次； 年龄75岁或肾功能不全，不给负荷量，减量至O.75mg/kg，每天2次。,磺达肝癸钠 人工合成的戊糖，为间接Xa因子抑制剂。 对于非纤维蛋白特异性溶栓治疗、出血危险高的患者首选磺达肝癸钠。,UFH,IIa,Xa,ATIII,IIa,ATIII,LMWH,ATIII,Xa,三种肝素类药物抗凝机制对比,戊糖,ATIII,ATIII,Xa,水蛭素（hirudin）及其衍生物 水蛭（Leech）及其唾液腺中提取，由6566个氨基酸组成的小分子蛋白质(多肽)，是迄今最强的凝血酶天然特异抑制剂。 不依

20、赖ATIII，出血风险低。,直接凝血酶抑制剂,对发生或怀疑HIT者，不能使用UFH或低分子肝素，给予直接凝血酶抑制剂替代。 阿加曲班30-100gkg静脉推注，然后每分钟2-4gkg滴注72h，根据APTT调整剂量。,依诺肝素负荷剂量30mg静脉注射，随后1mg/kg皮下注射，每天2次。,溶栓治疗的出血并发症,危险因素： 年龄75岁、脑血管病史、女性、低体重者、高血压未良好控制。,颅内出血、胃肠道出血等,非ST段抬高急性冠脉综合征,治疗措施： 积极抗栓治疗，早期介入治疗，不要溶栓。,不稳定型心绞痛 + NSTEMI,非闭塞血栓 血栓成分以血小板为主 “白色血栓”,NSTEACS急性期抗栓治疗,

21、阿司匹林 + 普通肝素/低分子肝素 基础 高危者（肌钙蛋白增高）加用IIb/IIIa受体拮抗剂能降低进展为STEMI和死亡风险。 氯吡格雷能进一步降低心血管事件。 拟行CABG不用氯吡格雷，术前5d停用阿司匹林,NSTEACS二级预防,如无禁忌，无限期应用阿司匹林，如阿司匹林过敏或者不耐受，可选用氯吡格雷替代。 已行PCI者加用氯吡格雷。,已有症状个体预防疾病复发和死亡。,PCI患者的抗栓治疗,First human cardiac catheterization,1929,First diagnostic coronary angiogram,1958,Jerkins Technique o

22、f coronary angiography,1967,1974,First peripheral human balloon angioplasty,1977,First cath lab PTCA on awake patient,First use of coronary stents in humans,1987,2002,Drug eluting stent,抗栓方案(术前、术中抗血小板）,未服用阿司匹林者术前至少2h，最好24h前给予300mg阿司匹林；已服用者应在术前服用100-300mg。 PCI术前6h或更早给予氯吡格雷，给予300mg负荷量；如术前6h内未服用氯吡格雷，给予

23、600mg负荷量；以后75mg/d维持。 IIb/IIIa受体拮抗剂用于高危患者。,普通肝素是术中最常使用的抗凝剂，剂量为60-100U/kg，使ACT达到250300s；如使用IIb/IIIa受体拮抗剂，剂量为50-60U/kg，ACT目标值为200250s。 也可采用低分子肝素替代普通肝素，依诺肝素0.5-1mg/kg。,术中抗凝,术后血小板,PCI术后，长期口服阿司匹林基础上，根据患者植入支架种类决定联合氯吡格雷疗程：,BMS术后，75mg/d，至少1个月。 DES可能发生晚期血栓形成，至少服用612个月，如无出血风险可考虑延长治疗。,心源性脑栓塞预防,心源性栓子主要来自左心房，最常见的

24、原因是风湿性心脏病二尖瓣病变及非瓣膜病伴心房颤动、人工瓣膜置换术后、二尖瓣脱垂、卵圆孔未闭等。,左室附壁血栓主要见于前壁大面积心肌梗死，尤其心功能较差者。心肌病尤其伴心功能不全和心房颤动患者，也常并发血栓栓塞。,瓣膜病,二尖瓣病变导致血栓栓塞发病率高于主动脉瓣病变，狭窄高于关闭不全，有房颤者高于无房颤者，心功能差者高于心功能正常者。 机械瓣置换患者终身华法林抗凝，维持INR在23。 未换瓣者血栓栓塞高危患者也应持续抗凝治疗。,抗凝药物分类,间接凝血酶抑制剂 激活抗凝血酶III 普通肝素、低分子肝素 直接凝血酶拮抗剂 重组水蛭素及其衍生物 维生素K依赖性抗凝剂 抑制肝脏合成II、 、活化 华法林

25、 凝血酶生成抑制剂 重组内源性抗凝剂 活化的蛋白C、抗凝血酶 凝血酶受体拮抗剂 去纤维蛋白原制剂 去纤酶,华法林,香豆素类抗凝剂。 抑制维生素K参与的凝血因子、在肝脏的合成。 对血液中已有的凝血因子 、并无抵抗作用。 不能作为体外抗凝药，体内抗凝也须有活性的凝血因子消耗后才能有效，起效后作用和维持时间亦较长。,华法林用药、监测和剂量调整,需监测INR；初始剂量建议为3mg/d；大于75岁和出血危险者，从2mg开始，每天1次口服，目标INR 2.03.0。 尽量避免与阿司匹林合用。,用药前测INR，第3天再测INR，如INR在1.5以下，增加0.5mg/d;如在1.5以上，可7天再测INR；如变

26、化不大，可增加1mg/d； INR达到目标值并稳定后，每4周查1次INR。,许多因素可影响华法林疗效，包括膳食、环境、身体状况、其他疾病或其他药物，使INR波动，应增加INR监测频率以便及时调整剂量。 如INR偶尔增高，只要不超过3.54.0，可暂不调整剂量，37天再复查，如确需调整剂量，每次增减0.5lmg/d。,非瓣膜病性心房颤动,非瓣膜病性心房颤动和由此导致的脑卒中发生率随年龄增大而增加，年发生率约为5%。,ACCP8房颤患者抗栓治疗指南,Chest, June , 2008; 133(6_suppl): 546S.,中危因素 高危因素,脑卒中 TIA 周围血管栓塞,年龄75岁 高血压

27、糖尿病 心力衰竭或中重度左室收缩功能异常,一项中危因素 阿司匹林，75-325mg 或华法林（ INR 2.0-3.0，目标2.5 ） 一项高危因素或一项以上中危因素 华法林（INR 2.0-3.0，目标2.5）,房颤电复律,如房颤持续超过48h，应在复律前口服华法林3周，复律成功后再口服华法林4周，维持INR于2.03.0。 如房颤持续时间小于48h或需要紧急电复律，复律前应使用肝素或低分子肝素，成功后加用华法林。,静脉血栓栓塞性疾病,绝大多数肺栓塞的栓子来源于深静脉血栓形成(deep venous thrombosis, DVT), 深静脉血栓形成和肺栓塞合称为静脉血栓栓塞(venous

28、thromboembolism，VTE)。,王女士，42岁 阵发性胸闷、心悸、心前区刺痛2年 伴睡眠障碍，无心血管危险因素 体格检查未见阳性体征 动态心电图、心脏彩超、冠脉64排CT等检查均无异常,诊断是什么 ？,心脏神经症,(cardiovascular neurosis),以心血管疾病有关症状为主要表现的临床综合征，属于功能性神经症的一种类型。 多发生在中、青年，2050岁多见；女性多于男性，尤多见于更年期妇女。 临床无器质性心脏病证据，预后较好，但长期症状严重者明显影响正常生活和工作。,病因和发病机制,病因尚不完全清楚； 与神经类型（抑郁、焦虑、忧愁型）、环境因素和性格有关，当精神上受到

29、外界环境刺激可能发病。 影响大脑边缘系统和下丘脑功能 器质性心脏病患者也可以同时有心血管神经症。,主诉症状较多，而且多变。 一般都是主观感觉，缺乏客观证据。 通常以心血管病症状为主。 可同时伴有其他神经症症状，例如失眠、多梦、焦虑、急躁易怒、食欲不振、头晕、耳鸣等。,临床表现,心悸 紧张或疲劳时加重。 呼吸困难 常要打开窗户或吸氧。常做深呼吸或叹息样呼吸，可导致过度换气，引起呼吸性碱中毒。,心前区痛 部位不固定，多为心前区；与劳力活动无关，多发生在静息状态；常为针刺样牵扯样或刀割样；时间长短不等，一般较长；含硝酸甘油不缓解。 自主神经功能紊乱症状 多汗、手足发冷、震颤、尿频、大便次数增多或便秘

30、等。,排除器质性心脏病，避免误诊；注意器质性心脏病同时伴有心血管神经症。,心绞痛 甲状腺功能亢进 心肌炎 二尖瓣脱垂综合征、嗜铬细胞瘤,诊断和鉴别诊断,心理治疗为主，药物治疗为辅。 鼓励患者自我调整心态，安排好作息时间 。 抗焦虑药物 绝经期妇女可以短阶段使用雌激素替代治疗。,治 疗,是一门心血管医学与心理医学交叉并综合形成的学科，强调治疗心血管疾病同时关注患者精神心理问题。,双心医学（Psycho-Cardiology）,课程重点,STEMI的溶栓、抗栓治疗 NSTACS的溶栓、抗栓治疗 PCI的抗栓治疗 心源性脑栓塞的预防,一、心血管疾病的溶栓、抗栓治疗,二、心脏神经官能症,Thank!,